Julkaistu numerossa 1/2012
Lääkehoitojen arviointi

Lääkehoidon vaikuttavuus – mitä se on?

Tiedon tarve lääkehoitojen vaikuttavuudesta on ilmeinen. Käytännön hoidossa tarvittavaa tietoa voidaan kartuttaa erilaisin keinoin. Tiedon karttumiseen liittyy kuitenkin käsitteellisiä ja menetelmällisiä pulmia. Näistä rajoitteista huolimatta järkevä terveydenhuollon toiminta nojaa tähän tietopohjaan, jota on pyrittävä jatkuvasti parantamaan.

Vaikuttavuus – kyky aikaansaada tavoiteltu vaikutus – on järkevän toiminnan perusta, niin terveydenhuollossa kuin yhteiskunnassa laajemminkin. Terveydenhuollon tavoite on ylläpitää terveyttä ja parantaa sairautta; vaikuttaa terveydentilaan.

Vaikuttavuuteen liittyy kuitenkin paljon käsitteellistä hämmennystä. Termiä käytetään eri tieteen- ja toimialojen ammattikielessä tarkoittamaan hyvin erilaisia asioita. Perimmiltään kyse on yksinkertaisesta asiasta, (kausaalisesta) vaikutuksesta. Haasteena on ymmärtää, mitä vaikutus tarkoittaa.

Vaikutus on syyn aikaansaama muutos, joka ei olisi tapahtunut (tai ei tapahtuisi) syyn vaihtoehdon läsnä ollen (kun kaikki muut merkitykselliset seikat ovat samat). Vaikutus siis liittyy määrättyyn 'kontrafaktuaaliseen kontrastiin' eli vertailuun johonkin vaihtoehtoon, joka ei todellisuudessa ole mahdollinen samanaikaisesti. Siksi vaikutusta ei koskaan voida todentaa tai mitata suoraan. Ei edes silloin, kun vaikutuksen voi periaatteessa helposti havaita – vaikkapa äkillisen päänsäryn hoidossa.

Hoitovaikutuksen suuruus selviää harvoin satunnaistetuissa kokeissa

Satunnaistettuja vertailevia hoitokokeita pidetään luotettavimpana tapana tutkia lääkehoidon tavoiteltuja terveysvaikutuksia. Tulosten luotettavuus nojaa satunnaistamiseen, hoitoon sitoutumiseen ja satunnaistuksen jälkeisen sekoittuneisuuden puuttumiseen. Vertailtavat hoidot ja hoitotulokset on myös dokumentoitava virheettömästi.

Satunnaistettujen kokeiden toteutukseen liittyy kuitenkin käytännön rajoitteita, jotka nakertavat tulosten luotettavuutta. Vastoin yleistä uskomusta satunnaistetut kokeet harvoin tuottavat validia näyttöä hoitovaikutuksen suuruudesta, jota niillä on taipumus aliarvioida.

Kokeellinen näyttö on pääasiallinen tiedonlähde lääkkeen hoitovaikutusten arvioinnissa lääkevalmistetta rekisteröitäessä. Myyntiluvan ehtona on, että lääkkeestä on osoitettu enemmän hyötyä kuin haittaa käyttötarkoituksessaan.

Vertailevaa vaikuttavuustietoa hoitopäätösten pohjaksi

Lääkkeen ’tehon’ osoittamiseksi hoitovaikutuksia verrataan yleensä lumeeseen. Tutkimusväestö ja tulosmuuttuja valitaan niin, että lääkkeen biologinen vaikutus pystytään uskottavasti todentamaan tehokkaimmin (eli pienimmin kustannuksin) ja mahdollisimman lyhyessä ajassa.

Lääkkeen hoitokokeessa havaittujen vaikutusten ei voi odottaa ilmenevän täysin samankaltaisina käytännön hoidossa. Terveydenhuollon käytännön valintatilanteissa lume ei ole hyväksyttävä hoitovaihtoehto. Järkevän hoitopäätöksen pohjaksi tarvitaan tietoa oikeasti käytettävissä olevien hoitovaihtoehtojen suhteellisesta tai vertailevasta vaikuttavuudesta (relative/comparative effectiveness).

Usein on kyseessä pitkäaikaisen sairauden hoito tai sairastumisen ehkäisy, jolloin merkityksellisten vaikutusten ilmentyminen voi kestää vuosia, jopa vuosikymmeniä. Lääkkeellä voi hyvin olla biologinen vaikutus ilman, että siitä on todellista hyötyä potilaan terveydelle. Esimerkiksi elinaika taudin etenemiseen voi pidentyä ilman, että potilaan elinaika pitenee. Tällaisten 'korvikemuuttujien' sijaan vaikuttavuusnäyttöä tarvitaan nimenomaan käyttäen sellaisia tulosmuuttujia, jotka ovat merkityksellisiä potilaan terveydelle.

Kokeista käytäntöön

Tutkimusväestö on keskeinen lääkehoidon vaikutusten mittaamisen kannalta. Lääkehoidon vaikuttavuus ei ole luonnonvakio vaan riippuu monista ulkoisista tekijöistä. Tyypillisiä vaikutusta muovaavia tekijöitä ovat lääkkeen annostus ja potilaan sitoutuminen hoitoon. Lääketutkimuksissa nämä pyritään tehokkuussyistä optimoimaan käytettävissä olevin keinoin. Tämä vähentää tutkimusnäytön sovellettavuutta terveydenhuollon käytäntöön, jossa annostus voi vaihdella huomattavasti ja potilaiden hoitoon sitoutumisessa on usein toivomisen varaa.

Johtuen hoitovaikutusten (suuruuden) eroista tutkimustilanteessa ja terveydenhuollon käytännössä eräät tahot ovat pyrkineet erottamaan lääkkeen hoidollisen ’tehon’ ja ’vaikuttavuuden’ käsitteellisesti toisistaan. Tämä on harhaanjohtavaa, koska teholla ja vaikuttavuudella ei sinänsä ole käsitteellistä eroa.

Mikäli käytännössä hoidetut potilaat ovat samankaltaisia tutkimusväestön kanssa ja käytetyt lääkeannokset, hoitoon sitoutuminen ja muut lääkehoidon vaikutusta muovaavat tekijät ovat samat, ei järjestelmällistä eroa vaikutuksen suuruudessa ole tutkimuksen ja käytännön hoidon välillä. Näin harvoin on, mutta jos käytännössä ei saavuteta hoitotutkimuksessa osoitettuja hyötyjä, ”vika” voi olla käytännössä eikä lääkkeessä – kuten Archie Cochrane peräänkuulutti jo vuosikymmeniä sitten.

Hoitokokeiden yhdistäminen ja pragmaattiset kokeet – näistäkö ratkaisu?

Kliinisten kokeiden tuloksia on mahdollista yhdistää eräin oletuksin. Perinteisen meta-analyysin ohella epäsuorien vertailujen ja verkostometa-analyysin avulla on myös mahdollista pyrkiä vertailemaan erilaisia hoitovaihtoehtoja. Menettelyt, ainakin teoriassa, vastaavat vertailevan vaikuttavuusnäytön kysyntään.

Tutkimusväestöltään rajattujen samankaltaisen tutkimusten yhdistäminen ei kuitenkaan automaattisesti muunna tutkimusnäyttöä terveydenhuollossa ilmeneväksi vaikutukseksi. Korvikemuuttujiin ja tutkimuksen kestoon liittyvät rajoitteet eivät myöskään katoa meta-analyysissa.

Ihannetilanteessa lisänäyttö tulisi ’pragmaattisista’ satunnaistetuista kokeista, joiden suurissa potilasjoukoissa verrattaisiin eri hoitojen vaikutuksia kaikkiin merkityksellisiin hoitotuloksiin käytännön hoitoa simuloiden. Useiden hoitovaihtoehtojen vaikuttavuutta erilaisissa potilasryhmissä vertailevat suuret hoitokokeet kuten ALLHAT ovat kyseenalaistaneet vallitsevia hoitokäytäntöjä. Silti niitä tehdään vähän, koska ne ovat kalliita, eivätkä tutkitut hoitovaihtoehdot välttämättä ole enää tarkoituksenmukaisia, kun tulokset lopulta valmistuvat.

Havaintotutkimusten maailma on moniulotteinen

Rekistereihin tai muihin valmiisiin aineistoihin perustuvia havaintotutkimuksia käytetään usein vaikuttavuusnäytön lähteenä. Ne ovat käytännössä ainoa vaihtoehto tutkittaessa lääkehoitojen harvinaisia, pitkäaikaiseen käyttöön liittyviä tai pitkän latenssiajan jälkeen ilmeneviä vaikutuksia.

Havaintotutkimuksia on käytettävä myös silloin, kun tarvitaan tietoa päätöksenteon tueksi valinnoissa, joihin vaikuttavat erilaiset hyötyjen, haittojen ja kustannusten painotukset. Toisaalta lääkkeiden hoitovaikutusten tutkiminen havaintotutkimuksin on lähes mahdotonta sairauksissa, joiden kulku on vaihteleva tai joista potilas voi toipua itsestään (esimerkiksi alaselän kivut).

Havaintotutkimuksissa olennaista on tavoitteen täsmällinen määrittely ja tutkimusasetelman huolellinen suunnittelu. Hienostuneimmatkaan analyysimenetelmät eivät korjaa tutkimusasetelman virheitä.

Jotta lääkkeen ja hoidon tuloksen syy-yhteyttä eli lääkehoidon vaikutusta ja sen suuruutta on edes teoriassa mahdollista tutkia, tarvitaan vertailua vähintään kahden eri tavoin altistuneen ryhmän välillä ja terveydentilan seurantaa altistumisen jälkeen. Poikkileikkauksena toteutettu väestökysely ei tuota tietoa hoidon vaikuttavuudesta, jollei siihen liitetä yksilökohtaista seurantaa terveydentilan muutoksista rekisterien tai uusintakyselyjen avulla.

Rekisteritieto on rikasta vaan ei täydellistä

Terveydenhuollossa ja sairausvakuutusjärjestelmän pohjalta syntyvät koko väestön kattavat rekisterit kuvastavat käytännön hoitotilanteita. Niiden käyttö on suhteellisen edullista ja niiden avulla on mahdollista nopeasti tunnistaa uusienkin hoitojen käyttäjiä riittävästi.

Rekisteritutkimuksen tuloksia eivät kato tai muistiharha vääristä, koska tiedot kirjautuvat rekisteriin potilaan muistista tai osallistumishalukkuudesta riippumatta. Lääkeostojen päivämäärien ja ostetun lääkemäärän avulla voidaan arvioida henkilön lääkealtistuksen alkua, loppua ja vaihtelua ajassa.

Rekisteriin kertyy tietoja vain palvelujen käyttäjistä eli potilaista, jotka ovat sairaalahoidossa, asioivat perusterveydenhuollossa tai hankkivat Kelan korvaamia lääkkeitä apteekista. Tieto kiinnostuksen kohteena olevista hoitotuloksista on usein epätäsmällistä, eikä tietoa saada lainkaan monista tärkeistä potilaan ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä.

On oleellista tuntea ne terveydenhuollon prosessit, joista aineisto syntyy. Etenkin rekisterin tietosisältöön vaikuttavat muutokset, esimerkiksi diagnoosi- tai lääkekorvauskäytännöissä, on syytä olla tiedossa.

Sekoittuneisuus peittää todellisen vaikutuksen

Havaintotutkimusten suurin virhelähde on potilaiden kanavoituminen hoitoryhmiin käyttöaiheen, sairauden vaikeusasteen, terveyskäyttäytymisen tai muiden ennusteeseen vaikuttavien tekijöiden mukaan. Tällaista sekoittuneisuutta voi pyrkiä vähentämään esimerkiksi monimuuttujamenetelmillä tai ominaisuusvakioinnilla, joka yhdistää tiedon potilaan riskitekijöistä yhteen lukuun.

Tutkimusväestön rajaus hoidon aloittajiin ja potilaisiin, joilla ei ole tutkittavien hoitojen vasta-aiheita, on yksi keino hallita sekoittuneisuutta. Lisäksi aineiston osituksella voidaan paitsi hallita sekoittuneisuutta, myös tunnistaa alaryhmiä, joissa hoidon vaikuttavuus on erityisen hyvä tai huono.

Terveydenhuollon toiminta nojaa tietoon

Tietoon lääkehoitojen vaikuttavuudesta liittyy niin käsitteellisiä kuin menetelmällisiäkin pulmia. Tutkimusnäyttö on väistämättä rajallista ja epätarkkaa. Näistä puutteista ja rajoitteista huolimatta järkevä terveydenhuollon toiminta kuitenkin nojaa tietoon. Toiminnan tehostamiseksi tätä tietopohjaa on pyrittävä jatkuvasti parantamaan.

Vesa Kiviniemi

Vesa Kiviniemi

FL
Tilastotieteilijä, Fimea

Pertti Happonen

Pertti Happonen

LL, MPH
Johtaja, Fimea

Maarit Jaana Korhonen

Maarit Jaana Korhonen

PhD
Tutkimusjohtaja, Turun yliopisto