Julkaistu numerossa 1/2012
Teemat

Pajunkuoresta kipulääkkeiden vaikutusmekanismien ymmärtämiseen

Kipua on hoidettu vuosisatojen ajan kasveista saatavilla rohdoksilla, ja kemiallisia kipulääkkeitä on osattu valmistaa 1800-luvulta lähtien. Ymmärryksemme kipulääkkeiden vaikutusmekanismeista on kasvanut, mutta paljon on vielä selvittämättäkin.

Kansanperinteessä kivun ja kuumeen hoitoa vähätellään. On ajateltu, että kärsiminen kirkastaa kruunun ja kuume puhdistaa elimistön. Kipu voi kuitenkin pahimmillaan kroonistua ja invalidisoida potilaan. Elimistön lämmönnousustakaan ei ole osoitettu olevan merkittävää hyötyä taudinaiheuttajien tappamisessa.

Kipua ja kuumetta on vuosituhansien aikana hoidettu salisylaateilla, joita saatiin muun muassa pajunkuoresta tai mesiangervosta keittämällä tai uuttamalla. Myös äreämpiä kipurohdoksia oli osattu pitkään uuttaa oopiumiunikon siemenkodista.

Asetyylisalisyylihappo ja parasetamoli ovat vanhoja kipulääkkeitä

Kemiallisten kipulääkkeiden historia alkaa 1820-luvulta, jolloin eristettiin salisyylihappo. Sen johdannainen asetyylisalisyylihappo (ASA) syntetisoitiin ja otettiin lääkinnälliseen käyttöön 1897. Indometasiini ja ibuprofeeni kehitettiin 1960-luvulla.

Tulehduskipulääkkeiden vaikutusmekanismi oivallettiin vasta 1970-luvulla (Vane 1971). Siitä lähtien tulehduskipulääkeperhe on kasvanut nopeassa tahdissa.

Parasetamolin juuret ovat 1880-luvulla, jolloin asetanilidin havaittiin hoitavan kipua ja kuumetta. Asetanilidilla oli sen käyttöä rajoittava kiusallinen haittavaikutus, methemoglobinemia, joka heikentää punasolujen hapenkuljetuskykyä.

Sittemmin kehitettiin fenasetiini, joka hajoaa elimistössä parasetamoliksi, ja lopulta itse parasetamoli. Fenasetiinin tapakäyttö oli yleistä ja sitä lisäsivät yhdistelmäpulverien sisältämät addiktiiviset kofeiini sekä barbituraatit. Fenasetiini poistui myöhemmin käytöstä munuais- ja verihaittojensa vuoksi.

Parasetamolin markkinointi alkoi 1950-luvulla. Siihen saakka se joutui sinnittelemään asetyylisalisyylihapon varjossa. Perustavat havainnot parasetamolin vatsaystävällisyydestä, mutta kavalasta maksatoksisuudesta tulivat nopeasti tunnetuiksi (Sheen ym. 2002).

Kuume ja sen hoito tulehduskipulääkkeillä

Kuume nousee, kun joko sisäsyntyiset tai ulkosyntyiset kuumetta aiheuttavat aineet eli pyrogeenit pääsevät kosketuksiin aivokammioiden lähettyvillä eräiden hypotalamuksen neuronien kanssa (Luleshi 2006). Muualla veri-aivoeste pitää pyrogeenit loitolla keskushermostosta.

Sisäsyntyiset pyrogeenit ovat sytokiinejä, joita immuunijärjestelmämme tuottaa. Ulkosyntyiset pyrogeenit ovat puolestaan verenkiertoon päässeitä mikrobien rakenteita, joista tunnetuin lienee lipopolysakkaridi (LPS).

Pyrogeenit aiheuttavat hypotalamuksessa prostaglandiini E2 (PGE2) -synteesin. PGE2 diffundoituu läheisiin autonomisia elintoimintoja sääteleviin tumakkeisiin, joissa syntyvät välittäjäaineet nostattavat kuumeen. Adrenaliinia vapautuu, pintaverenkierto heikkenee, iho menee ”kananlihalle”, ilmenee lihasvapinaa ja pikkulapsilla ruskea rasva aktivoituu lämmöntuottoon.

Tulehduskipulääkkeet vaikuttavat kuumeeseen estämällä edellä mainittua PGE2-synteesiä hypotalamuksessa.

Tulehduskipulääkkeet kivun hoidossa

Nosiseptiivinen kipu liittyy yleensä kudosvaurioon tai tulehdukseen (Millan 1999). Kudosvaurion voi ulkoisen ruhjovan voiman ohella synnyttää myös kuuma, kylmä, säteily, kemiallinen ärsytys tai iskemia.

Tulehdus voi liittyä kudosvaurioon, infektioon tai immuunijärjestelmän aktivaatioon muusta syystä. Taustalla voi olla esimerkiksi allergia, autoimmuunisairaus, reumasairaus, nivelrikko tai syöpäsairaus.

Kipureseptorit eli nosiseptorit aktivoituvat nopeasti kudosvaurion alueella ja PGE2-synteesi kiihtyy. PGE2 herkistää kipureseptoreita kudosvaurion alueella vapauttamalla substanssi-P- ja calcitonin gene related peptide -nimisiä yhdisteitä. Nämä yhdisteet voimistavat tulehdusta ja kipuärsykkeiden syntymistä paikallisesti. Puhutaan niin sanotusta primaarisesta hyperalgesiasta, mikä tarkoittaa kivun tuntumista myös varsinaisen vauriopaikan ympärillä.

Kipuimpulssit aiheuttavat myös selkäytimessä PGE2-synteesin kiihtymisen. Tästä seuraa glutamaatin ja substanssi-P:n vapautumista. Kyse on tällöin niin sanotusta sekundäärisestä tai sentraalisesta hyperalgesiasta. Sormen haava voi jomottaa kyynärpäätä myöten ja paidanhihan kosketus voi kyynärvarressa tuntua poltteena (niin sanottu allodynia).

Tulehduskipulääkkeet sopivat hyvin nosiseptiivisen kivun hoitoon, koska ne hillitsevät PGE2-synteesiä. Niistä on kuitenkin vähemmän apua muuntyyppisten, kuten neuropaattisten tai idiopaattisten kipujen hoidossa. Näistä kärsiviä potilaita on syytä erityisesti ohjata välttämään liiallista tulehduskipulääkkeiden käyttöä.

On kuitenkin huomattava, että monissa kiputyypeissä, kuten iskiaskivussa voi olla sekä nosiseptiivinen että neuropaattinen komponentti, jolloin hyvään lopputulokseen pääsemiseksi tarvitaan kipu- tai tulehduskipulääkettä hermosäryn lääkkeen ohessa.

Tulehduskipulääkkeiden vaikutusmekanismit

Elimistön kudoksissa prostaglandiinisynteesiä katalysoivat entsyymit syklo-oksigenaasit 1 ja 2 (COX-1 ja COX-2 (Morita 2002). Prostaglandiinit ovat välttämättömiä monien fysiologisten toimintojen säätelyssä.

COX-1 on aktiivinen muun muassa mahalaukun limakalvon suojafunktioiden ylläpidossa (bikarbonaatin ja liman eritys) sekä trombosyyttien aktivaatiossa. Indusoituva COX-2 puolestaan on aktiivinen muun muassa verisuonten endoteelissä (vasodilatoivan prostasykliinin eli PGI2:n synteesi), munuaisissa (munuaisperfuusion ja glomerulusfiltraation ylläpito etenkin hypovolemian aikana) ja mahalaukussa (mahahaavan paranemisprosessin aikana).

Kuumeen nousuun, tulehduksen aktivaatioon ja kivun aistimisen herkistymiseen liittyvästä PGE2-synteesistä vastaa COX-2. Asetyylisalisyylihappo on puhdas COX-1:n estäjä (sopien hyvin veritulppien estoon). Vastaavasti perinteiset tulehduskipulääkkeet estävät kumpaakin entsyymiä, ja COX-2-spesifiset tulehduskipulääkkeet eli koksibit estävät vain COX-2-entsyymiä.

Koksibien edut ja haitat

Tähtäämällä pelkästään COX-2-estoon pyrittiin pääsemään eroon tulehduskipulääkkeiden mahahaitoista. Siinä onnistuttiinkin jossain määrin, mutta munuaishaitat ja etenkin kardiovaskulaariset haitat jäivät jäljelle, jopa korostuneina perinteisiin tulehduskipulääkkeisiin verrattuna.

Protromboottinen COX-1-aktivaatio verihiutaleissa ei häiriinny koksibin käytöstä. COX-2:n katalysoima endoteelin vasodilatoivan prostasykliinin tuotanto häiriintyy ja riski veritulpille kohoaa (Mukherjee ym. 2001).

Uusien lääkemolekyylien haitat opitaan tuntemaan kliinisessä käytössä. Monen koksibin tarina onkin päättynyt muun muassa maksahaittojen vuoksi.

Parasetamolin vaikutusmekanismi on yhä tuntematon

Parasetamolin vaikutusten on epäilty välittyvän muun muassa keskushermostossa tapahtuvan COX-3-inhibition, endokannabinoidijärjestelmän aktivaation tai selkäytimen laskevien serotoninergisten ratojen ja 5-HT7 reseptorien aktivaation kautta. Varmuutta asiasta ei ole toistaiseksi saatu.

Parasetamolin tiedetään kuitenkin tehoavan hyvin sekä kuumeeseen että nosiseptiiviseen kipuun. Tulehdukseen sillä ei ole vaikutusta.

Tuomo Lapveteläinen

Tuomo Lapveteläinen

LT
Ylilääkäri, Fimea