Julkaistu numerossa 1/2013
Uutta lääkkeistä

Uutta lääkkeistä: Aflibersepti

Zaltrap 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten, Sanofi-Aventis groupe

Aflibersepti on verisuonten uudiskasvua estävä lääke, jota käytetään levinneen perä- ja paksusuolisyövän hoitoon yhdessä irinotekaania, 5-fluorourasiilia ja foliinihappoa sisältävän solunsalpaajahoidon (FOLFIRI) kanssa.

Kolorektaalisyöpä eli perä- ja paksusuolisyöpä on Suomen kolmanneksi yleisin syöpätyyppi miehillä ja toiseksi yleisin naisilla. Vuonna 2011 todettiin yhteensä 2 799 uutta kolorektaalisyöpää. Varhaisvaiheessa todetun ja hoidetun kolorektaalisyövän ennuste on melko hyvä, mutta levinnyttä syöpää sairastavien 5 vuoden elossaolo-osuudeksi on arvioitu vain 12 %. Toteamishetkellä yli puolet kolorektaalisyövistä on paikallisesti levinneitä tai etäpesäkkeisiä.

Kolorektaalisyövän hoito on monen erikoisalan yhteistyötä. Se, miten yleislääkäri, tähystyksen tekijä ja radiologi ovat potilaan tutkineet, miten kirurgi on tehnyt leikkauksen, miten radiologi on määrittänyt levinneisyyden ja miten patologi on kasvaimen tutkinut, vaikuttaa potilaan ennusteeseen ja siihen, suositellaanko potilaalle liitännäishoitoa ja jos, niin millaista. Levinneen kolorektaalisyövän hoidolla pyritään lievittämään taudin aiheuttamia oireita ja estämään edelleen sen leviäminen. Hoitokäytännöksi on vakiintunut solunsalpaajahoito, ja hoito-ohjelmina käytetään muun muassa FOLFIRI- ja FOLFOX-yhdistelmiä. Myös leikkaus, endoskooppiset toimenpiteet ja sädehoito voivat kuulua hoitoihin. Uusista lääkkeistä kliinisessä käytössä etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoidossa ovat epidermaalisen kasvutekijän estäjät setuksimabi ja panitumumabi sekä angiogeneesin estäjä bevasitsumabi.

Zaltrap on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä irinotekaania/5-fluorourasiilia/foliinihappoa sisältävän solunsalpaajahoidon (FOLFIRI) kanssa levinneen kolorektaalisyövän hoitoon aikuisille, joiden tauti on resistentti oksaliplatiinia sisältävälle hoidolle tai on edennyt sen jälkeen. Suositeltu annos on 4 mg/kg infuusiona laskimoon 1 tunnin aikana ennen FOLFIRI-hoitoa. Tämä hoitojakso toistetaan 2 viikon välein, kunnes sairaus etenee tai potilas ei enää siedä hoitoa sivuvaikutusten vuoksi.

Farmakologia

Aflibersepti on uusi angiogeneesiä estävä rekombinantti fuusioproteiini, jossa ihmisen endoteelikasvutekijän (VEGF) reseptorien 1 ja 2 solunulkoisten domeenien tätä kasvutekijää sitovat osat on yhdistetty ihmisen IgG1:n Fc-osaan. Aflibersepti toimii VEGF-A-, VEGF-B- ja istukkakasvutekijä- eli PlGF-ligandeihin sitoutuvana liukoisena valereseptorina, jolla on suurempi affiniteetti kuin vastaavilla luontaisilla reseptoreilla. Aflibersepti sieppaa endogeenisen ligandin ja estää sitä sitoutumasta vastaavaan reseptoriin, jolloin reseptorivälitteinen signaalin muodostus estyy. Aflibersepti salpaa VEGF-reseptorien aktivoitumisen ja estää endoteelisolujen lisääntymisen, jolloin kasvaimen hapen- ja ravinteidensaannista huolehtivien uudissuonien kasvu estyy.

Suositusannoksilla vapaan afliberseptin pitoisuudet olivat toiseen hoitojaksoon mennessä lähes vakaan tilan luokkaa, eikä kumuloitumista juurikaan tapahtunut. Vapaan afliberseptin jakautumistilavuus on vakaassa tilassa noin 8 l. Proteiinina se hajoaa oletettavasti pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi. Vapaa aflibersepti eliminoituu lähinnä sitoutumalla endogeeniseen VEGF-tekijään. Kuten muutkin suuret proteiinit, sekä vapaa että sitoutunut aflibersepti eliminoituvat todennäköisesti muiden biologisten mekanismien, kuten proteolyyttisen katabolian kautta. Yli 2 mg/kg:n annoksilla vapaan afliberseptin puhdistuma oli noin 1,0 l/vrk ja terminaalinen puoliintumisaika 6 vrk.

Teho

Zaltrap-valmisteen tehoa ja turvallisuutta tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla oli etäpesäkkeinen kolorektaalisyöpä ja jotka olivat aiemmin saaneet oksaliplatiinipohjaista hoitoa. Yhteensä 1 226 potilasta satunnaistettiin saamaan FOLFIRI-hoidon kanssa joko Zaltrap-valmistetta (n = 612) tai lumelääkettä (n = 614). Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika. Hoito stratifioitiin ECOG-toimintakykyluokan (0, 1 tai 2) ja aiemman bevasitsumabihoidon (kyllä/ei) mukaan.

Tutkimuksessa Zaltrap-hoidon yhdistäminen FOLFIRI-hoitoon pidensi kokonaiselossaoloaikaa (mediaani, kk) merkitsevästi verrattuna lume-/FOLFIRI-hoitoon. Tutkimusryhmässä kokonaiselossaoloaika oli 13,50 kk (95 %:n luottamusväli 12,52–14,95), kontrolliryhmässä taas 12,06 kk (11,07–13,08); stratifioitu HR (hazard ratio, kokonaiseloonjäämisen riskisuhde) oli 0,817 (0,714–0,935; p = 0,0032). Myös taudin etenemisvapaa elinaika piteni merkitsevästi ja oli Zaltrap-/FOLFIRI-ryhmässä 6,90 kk (6,51–7,20) ja lume-/FOLFIRI-ryhmässä 4,67 kk (4,21–5,36); stratifioitu HR oli 0,758 (0,661–0,869, p = 0,00007). Kokonaisvasteprosentti oli Zaltrap-/FOLFIRI-ryhmässä 19,8 % ja pelkkää FOLFIRI-hoitoa saaneilla 11,1 % (p = 0,0001). Alaryhmäanalyysit (ikä, sukupuoli, etäpesäkkeiden sijainti vain maksassa, hypertensioanamneesi ja affisioituneiden elinten määrä) ja analyysit muilla toissijaismuuttujillla tukivat pääsääntöisesti primäärianalyysiä ja osoittivat, että Zaltrap-/FOLFIRI-hoidolla saavutettiin parempi hoitovaste kuin pelkällä FOLFIRI-hoidolla.

Haittavaikutukset

Kliinisessä tutkimuksessa yleisimmät haittavaikutukset Zaltrap-/FOLFIRI-hoitoa saaneilla (ilmaantuvuus ≥ 20 % ja vähintään 2 % kontrollia suurempi) olivat leukopenia, ripuli, neutropenia, proteinuria, maksa-arvojen suureneminen, stomatiitti, uupumus, trombosytopenia, hypertensio, painon lasku, ruokahalun heikkeneminen, nenäverenvuodot, vatsakipu, dysfonia, seerumin kreatiniinipitoisuuden suureneminen ja päänsärky. Yleisimmin ilmoitettuja, asteen 3–4 reaktioita (≥ 5 %), olivat neutropenia, ripuli, hypertensio, leukopenia, stomatiitti, uupumus, proteinuria ja voimattomuus. Yleisimpiä hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia, joita ilmeni ≥ 1 %:lla, olivat verisuonistoon kohdistuneet haittavaikutukset, kuten hypertensio, infektiot, voimattomuus tai uupumus, ripuli, nestehukka, stomatiitti, neutropenia, proteinuria ja keuhkoembolia.

Pohdinta

Zaltrap on uusi lääke aikuisten levinneen ja aikaisemmin hoidetun kolorektaalisyövän hoitoon silloin, kun tauti on resistentti oksaliplatiinia sisältävälle hoidolle tai kun tauti on edennyt oksaliplatiinia sisältävän hoidon jälkeen. Tutkimuksessa Zaltrap-/FOLFORI-hoitoon liittyi haittavaikutuksia, joista osa oli niin vakavia, että hoito jouduttiin keskeyttämään. Hoito pidensi kuitenkin merkitsevästi potilaiden kokonaiselinaikaa ja tautivapaata elinaikaa, mikä katsottiin kliinisesti haittoja merkittävämmäksi.

Taina Methuen

Taina Methuen

LL
Ylilääkäri, Fimea