Julkaistu numerossa 1/2014
Uutta lääkkeistä

Uutta lääkkeistä: Afatinibi

Giotrif 20 mg, 30 mg, 40 mg ja 50 mg kalvopäällysteinen tabletti, Boehringer Ingelheim International GmbH

Giotrif on levinneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon tarkoitettu lääkevalmiste. Sitä käytetään, kun kasvaimessa on epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) aktivoivia mutaatioita.

Vuonna 2011 Suomessa todettiin miehillä 1 554 ja naisilla 813 keuhkosyöpää (Suomen Syöpärekisteri). Keuhkosyövistä noin 80 % on niin kutsuttuja ei-pienisoluisia (NSCLC, non-small cell lung cancer), ja näistä noin puolet on solutyypiltään adenokarsinoomia (Knuuttila ja Salmenkivi 2012).

Ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitovalintaan vaikuttavat syövän solutyyppi, taudin levinneisyysaste sekä potilaan yleiskunto ja muut sairaudet. Kaikista potilaista on elossa 5 vuoden kuluttua noin 10 % (Knuuttila 2013).

Ensisijainen hoito on leikkaus, mutta kasvain pystytään poistamaan kokonaan korkeintaan 25 %:lta potilaista. Paikallisesti edenneissä taudeissa yhdistetään leikkaus-, säde- ja solunsalpaajahoitoa, ja levinneen taudin hoitoon käytetään solunsalpaajia.

Noin 10–30 %:ssa keuhkon adenokarsinoomista esiintyy epidermaalisen kasvutekijän reseptorin eli EGFR:n aktivoivia mutaatioita, joista tavallisimpia (yli 90 % mutaatioista) ovat eksonin 19 deleetio (Del19) ja eksonin 21 pistemutaatio (L858R) (Lappi-Blanco ym. 2012). Tällöin voidaan käyttää kohdennettua lääkehoitoa, EGFR:n tyrosiinikinaasin (TK) estäjiä.

Giotrif-monoterapia on tarkoitettu paikallisesti edennyttä tai etäpesäkkeistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun heitä ei ole aiemmin hoidettu EGFR:n TK:n estäjillä ja kun kasvaimessa on vähintään yksi aktivoiva EGFR-mutaatio.

Suositeltava annos on 40 mg kerran vuorokaudessa. Maksimiannos on 50 mg vuorokaudessa. Annosta voidaan pienentää valmisteyhteenvedon ohjeen mukaan, mikäli haittavaikutuksia ilmenee. Hoitoa jatketaan taudin etenemiseen saakka tai kunnes potilas ei enää siedä hoitoa.

Farmakologia

EGFR kuuluu niin sanottuun ErbB-reseptoriperheeseen, jota afatinibi palautumattomasti salpaa. Tällöin solun eloonjäämistä ja lisääntymistä suosivan viestin kulku tumaan katkeaa, ja syöpäkasvaimen kasvu estyy.

Afatinibi on P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti. Voimakas P-gp:n ja BCRP:n estäjä ritonaviiri suurentaa afatinibialtistusta (AUC-arvoa) 48–119 % riippuen ritonaviirin ottamisen ajoituksesta suhteessa afatinibin ottamiseen. P-gp:n toimintaa indusoiva rifampisiini puolestaan pienentää afatinibin AUC-arvoa 34 %.

Runsasrasvainen ateria pienentää afatinibin AUC-arvoa 39 %. Giotrif otetaan ilman ruokaa veden kera. Potilaan on oltava syömättä vähintään 3 tuntia ennen lääkkeen ottamista ja vähintään 1 tunti sen ottamisen jälkeen.

Teho

Avoimessa LUX-Lung 3 -monikeskustutkimuksessa EGFR-mutaatiopositiivista, paikallisesti edennyttä tai etäpesäkkeistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavia potilaita satunnaistettiin samaan 40 mg afatinibia vuorokaudessa (n = 230) tai korkeintaan kuusi hoitojaksoa pemetreksedi/sisplatiinihoitoa (n = 115). Potilaista 65 % oli naisia, ja mediaani-ikä oli 61 vuotta. Ensisijainen päätetapahtuma oli riippumattomaan arvioon perustuva etenemisvapaa elinaika (PFS).

PFS:n mediaani oli afatinibiryhmässä 11,1 kuukautta ja pemetreksedi/sisplatiini-ryhmässä 6,9 kuukautta (riskisuhde 0,58; 95 %:n luottamusväli 0,43–0,78; p = 0,0004). Kokonaiselinajan mediaani oli kummassakin ryhmässä 28 kuukautta.

"Levinneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ennuste on edelleen huono."

Haittavaikutukset

Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat ripuli (LUX-Lung 3 -tutkimuksessa 95 %:lla afatinibia saaneista), stomatiitti (70 %), kynsimuutokset (58 %) ja erilaiset iho-oireet (ihottuma 70 %:lla).

Ripulia esiintyy etenkin ensimmäisten 6 hoitoviikon aikana. Sen hoitoon kuuluvat riittävä nesteytys ja ripulilääkkeet (esim. loperamidi).

Auringonvalo voi pahentaa ihottumaoireita, joten potilaan on aiheellista käyttää tarvittaessa suojaavaa vaatetusta ja aurinkovoidetta. Myös keratiittia eli sarveiskalvotulehdusta on esiintynyt.

Interstitiaalisen keuhkosairauden kaltaisia haittoja ilmoitettiin 0,7 %:lla afatinibihoitoa saaneista. Myös maksan vajaatoimintaa voi esiintyä, ja säännöllisiä maksan toimintakokeita suositellaan niille potilaille, joilla on entuudestaan maksasairaus.

Pohdinta

EGFR-mutaatiopositiivisen keuhkosyövän hoitoon on jo käytössä kaksi kohdennettua suun kautta otettavaa lääkettä, erlotinibi (Tarceva) ja gefitinibi (Iressa). Afatinibin suoria vertailututkimuksia muihin EGFR:n TK:n estäjiin ei ole vielä julkaistu, mutta samankaltaisissa tutkimuksissa sen teho on verrattavissa gefitinibiin ja erlotinibiin. Haittavaikutusprofiilissakaan ei vaikuta olevan suuria keskinäisiä eroja.

Levinneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ennuste on edelleen huono. Toistaiseksi suotuisasta lääkevasteesta huolimatta tauti etenee aina. Tutkimuksissa ei myöskään ole saavutettu elinaikaetua. Kuitenkin kasvainten molekyylibiologian tuntemuksen myötä on saatu käyttöön kohdistetumpia lääkehoitoja, joiden haittavaikutukset ovat perinteisiä solunsalpaajahoitoja vähäisempiä.

Annikka Kalliokoski

Annikka Kalliokoski

LKT, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri
Ylilääkäri, Fimea