Julkaistu numerossa 1/2014
Uutta lääkkeistä

Uutta lääkkeistä: Sofosbuviiri

Sovaldi, 400 mg, kalvopäällysteiset tabletit, Gilead Sciences International Ltd.

Sofosbuviiri estää kaikkien C-hepatiittivirusten lisääntymistä, ja onnistuessaan hoito pysäyttää maksasairauden etenemisen. Hoidon kesto voi lyhentyä jopa puoleen nykyisistä hoitosuosituksista. Interferonia ei välttämättä tarvita lainkaan. Myös ongelmallisimpien maksansiirtopotilaiden ennuste voi parantua.

Sofosbuviiri on tarkoitettu aikuisten kroonisen hepatiitti C -infektion (CHC) hoitoon yhdistelmänä ainakin ribaviriinin mutta tarvittaessa myös peginterferoni alfan kanssa. Eri potilasryhmille soveltuvat lääkeyhdistelmät on taulukoitu valmisteyhteenvedossa (muokattuna taulukossa 1). Hoito on aloitettava ja toteutettava CHC-potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Suositeltu annos on yksi 400 mg:n tabletti suun kautta kerran päivässä ruoan kanssa. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä, lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa eikä vaikeassakaan maksan vajaatoiminnassa. Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa, dekompensoituneessa kirroosissa ja alle 18-vuotiailla tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu.

Farmakologia

Sofosbuviiri estää hepatiitti C -viruksen (HCV) kaikkien genotyyppien RNA-polymeraasia, joka on oleellinen virusreplikaation kannalta. Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen laajalti metaboloituva aihiolääke. Sen pääasiallinen metaboliitti GS-331007 on inaktiivinen.

Hepatosyyttien solunsisäisessä metaboliassa sofosbuviiri muuttuu farmakologisesti aktiiviseksi uridiinianalogitrifosfaatiksi, jonka NS5B-polymeraasi yhdistää viruksen RNA:han ja toimii näin replikaatioketjun katkaisijana. Aktiivinen metaboliitti ei ole ihmisen DNA- ja RNA-polymeraasien estäjä eikä mitokondrioiden RNA:n polymeraasin estäjä.

Sofosbuviiri-yhdistelmähoidossa suositellut samanaikaisesti annettavat lääkevalmisteet ja hoidon kesto.

Teho

Tehon kriteerinä C-hepatiittitutkimuksissa käytetään pitkäkestoista virologista hoitovastetta, jolla tarkoitetaan viruksen havaitsemisrajan 25 IU/ml alittavaa tulosta viruksen osoitustestissä 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä.

NEUTRINO-tutkimukseen osallistui 327 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli virusgenotyypin 1, 4, 5 tai 6 HCV-infektio ja joille annettiin sofosbuviiria yhdessä peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa 12 viikkoa. Tässä tutkimuksessa 91 % (296/327) potilaista oli virustestauksessa negatiivisia 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä.

FISSION-tutkimukseen osallistui 499 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli virusgenotyypin 2 tai 3 HCV-infektio. Tutkimuksessa verrattiin sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmän 12 viikon hoitoa peginterferoni alfan ja ribaviriinin yhdistelmän 16 viikon hoitoon. Sofosbuviiri-hoito oli yhtä tehokas (67 % eli 171/256 potilaista negatiivisia) kuin peginterferoni-hoito (67 % eli 162/243 potilasta).

POSITRON-tutkimukseen osallistui 278 genotyyppien 2 tai 3 infektoimaa C-hepatiitti-potilasta, joille interferonihoito ei sopinut tai kelvannut. Tutkimuksessa verrattiin 12 viikon sofosbuviiri-ribaviriini-yhdistelmähoitoa lumelääkkeisiin ja todettiin, että aktiivihoitoryhmässä 78 % (161/207) potilaista oli negatiivisia 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä, kun taas kaikki 71 plaseboa saanutta olivat edelleen positiivisia.

FUSION-tutkimus tehtiin 201 potilaalla, joilla genotyyppien 2 tai 3 aiheuttama C-hepatiitti ei ollut vastannut aiempaan interferoni-hoitoon tai joilla ilmeni relapsi. Tutkimuksessa verrattiin sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmän 12 viikon hoitoa 16 viikon hoitoon. 12 viikon hoidon saaneista 50 % (51/103) oli negatiivisia, 16 viikkoa hoidetuista 71 % (70/98).

PHOTON-1-tutkimuksessa HCV:llä ja HIV:llä samanaikaisesti infektoituneiden potilaiden pitkäkestoiset hoitovasteet sofosbuviiri-ribaviriini-yhdistelmälle vaihtelivat välillä 75–93 %. Maksansiirtopotilailla sofosbuviiri-ribaviriini-yhdistelmällä hoitovaste oli säilynyt 62 %:lla potilaista 12 viikkoa siirtoleikkauksen jälkeen.

Haittavaikutukset

Haittavaikutusten arviointi perustuu viidestä faasin 3 kliinisestä tutkimuksesta (kontrolloituja ja kontrolloimattomia) yhdistettyihin tietoihin.

Sovaldia on tutkittu pääasiassa yhteiskäytössä ribaviriinin kanssa, joko peginterferoni alfan kanssa tai ilman peginterferonia. Tällöin mitään erityisesti sofosbuviirille ominaisia haittavaikutuksia ei ole havaittu. Yleisimpiä haittavaikutuksia sofosbuviiria ja ribaviriinia tai sofosbuviiria, ribaviriinia ja peginterferoni alfaa saavilla potilailla ovat olleet väsymys, päänsärky, pahoinvointi ja unettomuus.

Hoidon haittavaikutusten vuoksi pysyvästi keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 1,4 % lumelääkettä saaneilla potilailla, 0,5 % sofosbuviiria ja ribaviriinia 12 viikon ajan saaneilla potilailla, 0 % sofosbuviiria ja ribaviriinia 16 viikon ajan saaneilla potilailla, 11,1 % peginterferoni alfaa ja ribaviriinia 24 viikon ajan saaneilla potilailla ja 2,4 % sofosbuviiria, peginterferoni alfaa ja ribaviirinia 12 viikon ajan saaneilla potilailla.

"Hoidon kesto voi lyhentyä jopa puoleen nykyisistä hoitosuosituksista."

Pohdinta

Mahdollisuus saavuttaa pitkäkestoinen virologinen hoitovaste ja pysäyttää maksasairauden eteneminen ilman interferonia on merkittävä edistysaskel jo pelkästään interferonin haittavaikutusprofiilin vuoksi mutta myös interferonihoidon rajoitusten takia. Interferonipohjainen hoito on kontraindisoitu monilla potilasryhmillä: vaikea maksasairaus, autoimmuunisairaus, keskushermostosairaus tai psykiatriset sairaudet.

Sofosbuviiri-yhdistelmällä voidaan pitkäkestoinen virologinen hoitovaste saavuttaa jo 12 viikon hoidolla, kun aikaisemmin yhdistelmähoitojen suositellut hoitoajat ovat olleet 24–48 viikkoa.

Antimikrobisen hoidon puuttuessa siirrännäinen infektoituu maksansiirron jälkeen käytännössä aina ja usein aggressiivisin piirtein. Tästä syystä HCV-potilaille tehdyn maksansiirron ennuste on huonompi kuin muilla maksansiirtopotilailla. Sofosbuviiri voi estää myös siirtomaksan infektoitumisen.

Aivan kaikkien potilasryhmien soveltuvuutta sofosbuviiri-hoitoon ei vielä ole tutkittu ja tiedot haittavaikutuksista ovat rajoitettuja, kuten useimmilla uusilla lääkkeillä. Siksi tähänkin lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Merkittäviä resistenssiongelmia ei toistaiseksi ole todettu, mutta tilanne saattaa toki muuttua käytön yleistyessä.

Kari S. Lankinen

Kari S. Lankinen

LT
Ylilääkäri, Fimea