Julkaistu numerossa 2/2013
Uutta lääkkeistä

Uutta lääkkeistä: Liksisenatidi

Lyxumia 10 tai 20 mikrogrammaa injektioneste, liuos esitäytetyssä kynässä (14 annosta)
Lyxumia hoidon aloituspakkauksessa on yksi 10 ja yksi 20 mikrogramman esitäytetty kynä (14 + 14 annosta)
Sanofi-aventis groupe

Liksisenatidi on tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitettu, kerran päivässä annosteltava GLP-1-reseptoriagonisti. Se voidaan yhdistää tablettimuotoisten diabeteslääkkeiden ja/tai perusinsuliinin kanssa, jos kyseisillä hoidoilla yhdistettynä ruokavaliohoitoon ja liikuntaan ei saavuteta riittävän hyvää hoitotasapainoa.

Yli puoli miljoonaa suomalaista sairastaa diabetesta, ja heistä noin 75 %:lla on tyypin 2 tauti (diabeteksen Käypä hoito -suositus). Hyperglykemian hoitoon ensimmäiseksi lääkkeeksi suositellaan metformiinia. Ruokavaliohoito ja liikunta ovat keskeisiä tyypin 2 diabeteksen (T2DM) hoidossa.

Inkretiinimimeetit ovat uusimpia T2DM:n hoitoon tulleita lääkkeitä. Ne vaikuttavat GLP-1-reseptorin kautta kuten elimistön oma GLP-1 (glucagon-like peptide 1). Inkretiinimimeettien elimistön omasta GLP-1:stä poikkeavan aminohapporakenteen ansiosta ne hajoavat huomattavasti elimistön omaa peptidiä hitaammin.

Suomessa on tähän mennessä ollut käytössä kaksi GLP-1-reseptoriagonistia: eksenatidi ja liraglutidi. Eksenatidia annostellaan kahdesti päivässä (Byetta) tai kerran viikossa (Bydureon) ja liraglutidia (Victoza) kerran päivässä.

Lyxumia on tarkoitettu aikuisten T2DM-potilaiden hoitoon hyvän hoitotasapainon saavuttamiseksi yhdessä tablettimuotoisten diabeteslääkkeiden ja/tai perusinsuliinin kanssa, jos kyseisillä hoidoilla sekä ruokavaliohoidolla ja liikunnalla ei saavuteta riittävän hyvää hoitotasapainoa.

Lyxumia pistetään reiden, vatsan tai olkavarren ihon alle. Aloitusannos on 10 mikrog kerran vuorokaudessa 14 päivän ajan. Ylläpitoannos on 20 mikrog vuorokaudessa, ja se aloitetaan päivänä 15.

Aiempaan metformiiniannokseen ei tarvitse tehdä muutoksia liksisenatidin aloituksen vuoksi. Jos liksisenatidi lisätään aiempaan sulfonyyliurea- tai perusinsuliinihoitoon, voidaan harkita näiden annosten pienentämistä hypoglykemiariskin vuoksi. Lyxumiaa ei pidä käyttää yhdessä perusinsuliinin ja sulfonyyliurean yhdistelmähoidon kanssa suurentuneen hypoglykemiariskin vuoksi.

Liksisenatidin käyttö ei edellytä erityistä verensokeriarvojen seurantaa. Jos liksisenatidi yhdistetään sulfonyyliureaan tai perusinsuliiniin, voivat verensokeriarvojen seuranta tai omamittaukset olla tarpeen hypoglykemioiden havaitsemiseksi erityisesti yhdistelmähoidon alkuvaiheessa, kunnes hoitotasapaino on löytynyt.

Farmakologia

Liksisenatidi on glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) reseptoriagonisti. GLP-1 on ihmisen inkretiinihormoni, joka erittyy suolesta ruokailun yhteydessä (Eriksson ja Laine 2012, 2013). Se tehostaa haiman beetasolujen glukoosiriippuvaista insuliinieritystä ja vähentää glukagonin eritystä alfasoluista. Lisäksi GLP-1 hillitsee ruokahalua sekä viestimällä kylläisyydestä keskushermostoon että hidastamalla mahan tyhjenemistä.

Ihon alle pistetty liksisenatidi imeytyy nopeasti. Imeytymisnopeudessa ei ole kliinisesti merkittäviä eroja, kun liksisenatidi annostellaan vatsan, reiden tai käsivarren ihon alle. Liksisenatidi eliminoituu suodattumalla glomeruluksista, minkä jälkeen seuraa takaisinimeytyminen tubuluksista. Takaisinimeytymisen jälkeen liksisenatidi hajoaa pienemmiksi peptideiksi ja aminohapoiksi, jotka palaavat proteiinimetaboliaan.

Lievä munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta liksisenatidin AUC-arvoon, mutta keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla AUC-arvo suureni 24 % ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 46 %. Lyxumian käytössä kehotetaan noudattamaan varovaisuutta, jos potilaalla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Käyttöä ei suositella, jos potilaalla on vaikea tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta.

Liksisenatidi ei metaboloidu CYP450-välitteisesti. Liksisenatidi hidastaa mahan tyhjenemistä, mikä voi hidastaa suun kautta otettavien lääkevalmisteiden imeytymistä. Parasetamolia (1 g:n kerta-annos) käytettiin mallilääkkeenä arvioitaessa liksisenatidin (10 mikrog) vaikutusta mahan tyhenemiseen. Parasetamolin AUC-arvo ja puoliintumisaika pysyivät ennallaan parasetamolin ottoajankohdasta riippumatta (ennen liksisenatidia tai sen jälkeen), mutta Cmax pieneni noin 30 % ja tmax piteni, kun parasetamoli otettiin 1–4 tuntia liksisenatidin jälkeen.

Liksisenatidin aiheuttamalla mahan tyhjenemisnopeuden hidastumisella voi olla merkitystä silloin, kun suun kautta otettavan lääkkeen terapeuttinen leveys on kapea tai jos lääke muuten edellyttää huolellista seurantaa. Tiivis seuranta on tarpeen etenkin liksisenatidihoidon alussa. Suun kautta otettavat lääkevalmisteet tulee ottaa aina samaan tapaan suhteessa liksisenatidiin. Jos tällainen lääkevalmiste otetaan aterian yhteydessä, mieluiten valitaan sellainen ateria, jolloin ei oteta liksisenatidia.

Esimerkiksi liksisenatidin (20 mikrog) ja varfariinin (25 mg) yhteisvaikutustutkimuksessa varfariinin AUC- ja INR-arvot pysyivät ennallaan, mutta Cmax pieneni 19 % ja tmax piteni 7 tuntia liksisenatidin vaikutuksesta. Varfariinia käyttävien potilaiden INR-arvoa on hyvä seurata riittävän usein liksisenatidihoidon aloittamisen ja lopettamisen yhteydessä.

Teho

Lyxumia-hoidon vaikutusta diabeteksen hoitotasapainoon arvioitiin kuudessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (taulukko 1). Näistä yhdessä liksisenatidia annettiin yksinään ja viidessä liksisenatidi lisättiin muuhun hyperglykemian lääkehoitoon. Yhdessä satunnaistetussa ja avoimessa tutkimuksessa liksisenatidia verrattiin eksenatidiin. Näihin tutkimuksiin osallistui 3 825 tyypin 2 diabetesta sairastavaa, joista 2 445 satunnaistettiin saamaan liksisenatidia.

Myyntiluvan arvioinnin aikana valmistui kaksi lisätutkimusta. Ensimmäisessä verrattiin liksisenatidia lumeeseen pioglitatsonin (ja metformiinin) lisänä ja toisessa glargininsuliinin ja metformiinin lisänä.

Liksisenatidin 3-vaiheen tutkimukset (Lyxumian valmisteyhteenveto).

Liksisenatidi pienensi HbA1c-arvoa 12–24 viikon monoterapiana tai muun hyperglykemian lääkehoidon lisänä lähtötilanteesta –0,74 – –0,92 %. Kun otetaan lumeen vaikutus huomioon, muutos oli –0,36 – –0,88 %. Liksisenatidia saaneiden potilaiden paino laski tutkimuksissa keskimäärin 1 kg enemmän kuin lumetta saaneiden paino.

Aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa 24 viikon hoidon jälkeen liksisenatidia saaneiden potilaiden HbA1c-arvo pieneni –0,79 % ja eksenatidia saaneiden potilaiden –0,96 %. Liksisenatidia käyttäneet laihtuivat noin 3 kg ja eksenatidia käyttäneet noin 4 kg.

Haittavaikutukset

Lyxumian haittavaikutusprofiilin arviointiin on otettu mukaan yli 2 600 potilasta, jotka ovat 3-vaiheen tutkimuksissa saaneet liksisenatidia joko yksin tai yhdistettynä muuhun diabeteslääkitykseen. Hyvin yleisiä haittoja (yli 1 %:lla liksisenatidia saaneista) olivat pahoinvointi, oksentelu ja ripuli sekä päänsärky.

Hyvin yleistä oli myös hypoglykemia, kun Lyxumiaa käytettiin yhdessä sulfonyyliurean ja/tai perusinsuliinin kanssa. Tällöin hypoglykemiaa esiintyi 22,0–47,2 %:lla liksisenatidia saaneista ja 15,2–38,9 %:lla lumetta saaneista. Ilman muita hoitoja oireista hypoglykemiaa ilmeni 1,7 %:lla liksenatidia ja 1,6 %:lla lumetta saaneista. Metformiinin lisänä käytettynä vastaavat osuudet olivat 7,0 % ja 4,8 %.

Pohdinta

Lyxumia on kolmas tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitettu GLP-1-reseptoriagonisti. Inkretiinimimeetit parantavat elimistön glukoosiriippuvaista insuliinieritystä, joten ne sopivat aterianjälkeisen hyperglykemian hoitoon. Inkretiinimimeettien etuna on painonlasku. Minkään inkretiinimimeetin pitkäaikaisesta käytöstä ei ole vielä ennättänyt kertyä kokemusta.

Metformiini on edelleen T2DM:n ensisijainen lääke. Inkretiinimimeetit soveltuvat yhdistettäväksi metformiiniin.

Yleisin liksisenatidin kuten muidenkin inkretiinimimeettien haittavaikutus on pahoinvointi. Hyvin harvoin GLP-1-resetoriagonistien käytön aikana on kehittynyt akuutti haimatulehdus. Potilaalle on kerrottava akuutin haimatulehduksen oireista (pitkittyvät, vaikeat vatsakivut), jotta hän osaa tarvittaessa hakeutua hoitoon. GLP-1-pohjaisiin lääkkeisiin on myös epäilty liittyvän haimasyövän vaara, jota Euroopan lääkeviraston EMAn lääkevalmistekomitea (CHMP) on selvittänyt.

Annikka Kalliokoski

Annikka Kalliokoski

LKT, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri
Ylilääkäri, Fimea