Julkaistu numerossa 2/2014
Teemat

Gastrointestinaalisen stroomatuumorin lääkehoito

[Lataa PDF]

Gastrointestinaaliseen stroomatuumoriin tehoava lääkehoito imatinibi löytyi vuosituhannen alussa. Ensimmäisistä hoidon saaneista noin 30 % on elänyt vähintään 10 vuotta huolimatta levinneestä GISTistä. Leikkaukseen liitetty imatinibihoito vähentää uusiutumia. Elimen säästämiseksi imatinibia voidaan antaa myös jo ennen leikkausta.

Gastrointestinaalinen stroomatuumori (GIST) on ensimmäinen kiinteän kudoksen syöpä, jota alettiin hoitaa suun kautta otettavalla tyrosiinikinaasinestäjällä. GISTejä todetaan vuosittain miljoonaa henkilöä kohden noin kymmenen, ja se on pehmytkudossarkoomista yleisin. Pieniä, muutaman millimetrin kokoisia mikro-GISTejä on lisäksi runsaasti keski-ikäisellä ja vanhemmalla väestöllä, mutta niillä ei ole kliinistä merkitystä. GIST on esimerkki syövästä, johon sairastuneet hyötyvät suuresti uusista lääkkeistä.

Ennen huonoennusteinen syöpä

Vielä 1990-luvulla GIST oli ennusteeltaan huono. Ainoa hoito oli leikkaus, sillä tavanomaiset sytostaatit eivät juuri tehonneet. Levinneeseen GISTiin sairastuneet elivät keskimäärin 18 kuukautta. Tavallisimmin maksassa ja vatsaontelossa sijaitsevat etäpesäkkeet aiheuttivat potilaan menehtymisen.

Tohtori Hirota löysi hoitokohteen

Vuonna 1998 japanilainen Seichii Hirota työryhmineen löysi useimmista GISTeistä aikaisemmin havaitsemattomia mutaatioita KIT-geenissä. Ne saattoivat olla kasvaimen synnyn kannalta keskeisiä. Pian havaittiin, että noin 10 %:ssa GISTeistä oli mutaatio PDGFRA:ssa (platelet-derived growth factor alpha), joka myös koodaa tyrosiinikinaasia.

Ensimmäinen täsmälääke imatinibi

Näihin aikoihin tutkittiin kroonisen myeloisen leukemian hoidossa tyrosiinikinaasinestäjää STI-571, joka esti BCR-Abl-kinaasin lisäksi KIT-kinaasia. STI-571, joka myöhemmin nimettiin imatinibiksi, osoittautui suorastaan hämmästyttävän tehokkaaksi myös GISTin hoidossa.

2000-luvun alussa todettiin useimpien levinneeseen GISTiin sairastuneiden saavan imatinibilla pitkän hoitovasteen, minkä lisäksi lääke oli varsin hyvin siedetty. Ero aiempaan oli niin ilmeinen, ettei imatinibia ja tavanomaista sytostaattihoitoa vertailevaa satunnaistettua tutkimusta koskaan tehty.

"Muiden olennaisesti kasvaimen biologiaan vaikuttavien muutosten löytäminen on siis tärkeää."

Imatinibin teho levinneessä GISTissä

Noin 85 %:lla levinneeseen GISTiin sairastuneista imatinibin käyttäjistä etäpesäkkeet joko pienenivät tai pysyivät pitkään samankokoisina. Ensimmäisiin tutkimuksiin osallistuneilla oli usein suuri tuumorimassa, ja hoitovaste kesti keskimäärin 2 vuotta. Myöhemmissä hoitosarjoissa hoitovaste kesti noin 3 vuotta.

Tärkein syy hoidon tehon menetykseen olivat uudet mutaatiot, jotka haittasivat imatinibin sitoutumista KIT-proteiiniin. Noin 30 % ensimmäisinä imatinibilla hoidetuista, levinneeseen GISTiin sairastuneista potilaista on kuitenkin elänyt jo vähintään 10 vuoden ajan hoidon aloittamisesta, joten osa vasteista on pitkiä.

Uudemmat levinneen GISTin lääkehoidot

Sunitinibi estää GISTin kannalta keskeisiä KIT- ja PDGFRα-kinaaseja sekä VEGFR-kinaaseja. Sunitinibi esti GISTin etenemistä satunnaistetussa kokeessa potilailla, joiden etäpesäkkeinen GIST oli edennyt imatinibihoidon aikana tai jotka eivät sietäneet imatinibia. Saatu pidennys lumeeseen verrattuna oli kuitenkin melko lyhyt, keskimäärin 5 kuukautta.

Vuonna 2013 osoitettiin lumekontrolloidussa tutkimuksessa, että regorafenibi pidentää aikaa GISTin etenemiseen potilailla, jotka ovat jo saaneet sekä imatinibi- että sunitinibihoitoa. Useilla muillakin tyrosiinikinaasinestäjillä on tehoa levinneen GISTin hoidossa.

Liitännäislääkehoito

1–2 vuoden ajan leikkauksen liitännäishoitona annettu imatinibi pidensi aikaa GISTin uusiutumiseen kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa, joissa sitä verrattiin joko seurantaan tai lumehoitoon. Imatinibi ei kuitenkaan pidentänyt kokonaiselinaikaa, mikä mahdollisesti johtui hoidon melko lyhyestä kestosta.

Kolmannessa tutkimuksessa vuoden imatinibihoitoa verrattiin 3 vuoden hoitoon potilailla, joilta oli poistettu suuren uusiutumisriskin GIST. Tässä tutkimuksessa 3 vuoden hoito pidensi myös kokonaiselinaikaa. Kun arvioitu uusiutumisvaara on onnistuneesta leikkauksesta huolimatta suuri, suositellaan nykyään 3 vuoden imatinibihoitoa, jos geenimutaation seurauksena syntyy imatinibille sensitiivinen kinaasi.

Elimen säästävä hoito

Kun imatinibia annetaan muutaman kuukauden ajan ennen kasvaimen leikkausta, GIST usein pienenee ja muuttuu vähemmän verekkääksi. Näin saatetaan välttää esimerkiksi mahalaukun tai peräsuolen poisto.

Pohdinta

Vaikka täsmälääkehoidon löytyminen oli selvä edistysaskel, nykyhoito ei usein hävitä kaikkia syöpäsoluja. KIT-mutaatioita on jo mikro-GISTeissä ilman, että tästä seuraa kliinisen GISTin syntyminen, ja kahden GIST-kasvaimen kliininen taudinkulku voi olla tyystin erilainen huolimatta samanlaisista KIT-mutaatioista. Muiden olennaisesti kasvaimen biologiaan vaikuttavien muutosten löytäminen on siis tärkeää. Kliinisissä hoitokokeissa tutkitaan seuraavaksi kahden täsmälääkkeen yhdistelmiä tai vuorottelevaa käyttöä, immunologisia hoitoja sekä nykyistä pidempiä liitännäishoitoja.

Heikki Joensuu

Heikki Joensuu

Akatemiaprofessori
Helsingin yliopisto ja Helsingin yliopistollinen keskussairaala