Julkaistu numerossa 2/2014
Ex tempore

Lääkkeistä puuttuu usein virallinen käyttöohje lapsille

[Lataa PDF]

Suurta osaa lapsille määrättävistä lääkkeistä ei ole tutkittu lapsipotilailla. Siksi etenkin erikoissairaanhoidossa joudutaan lapsille antamaan lääkkeitä myyntiluvan ohjeista poiketen. Lapsille sopivien lääkemuotojen ja annoskokojen puutteen vuoksi joudutaan turvautumaan laimennoksiin ja erityisosaamista vaativaan ex tempore -valmistukseen.

Usein lääkkeen valmisteyhteenvedossa ei ole ohjetta lääkkeen tehokkaasta ja turvallisesta käytöstä lapsille. Tällöin lääkkeen määrääjä turvautuu kokemuspohjaiseen tai akateemiseen tutkimusnäyttöön taatakseen potilaalleen parhaan mahdollisen hoidon.

On arvioitu, että vuonna 2007 Suomessa lapsiväestölle määrätyistä lääkkeistä 57 % määrättiin valmisteyhteenvedon ohjeista poiketen eli niin sanotusti off label (EMA 2009). Arvio perustuu yliopistosairaaloiden lääkekulutukseen ja Kelan reseptirekisterin tietoihin. Koko EU:n alueella lapsille määrättyjen myyntiluvattomien ja off label -lääkkeiden osuus oli 45–60 %.

Sairaalahoidossa olevista lapsipotilaista suuri osa saa myyntiluvatonta lääkettä tai off label määräyksen. Esimerkiksi laajassa ruotsalaisessa tutkimuksessa off label -määräyksen sai 60 % erityyppisten lastenosastojen potilaista (Kimland ym. 2012). Neljän Euroopan maan (Itävalta, Ranska, Saksa ja Viro) vastasyntyneitten teho-osastoilla 70–98 % potilaista ja keskosista jopa 100 % oli saanut myyntiluvatonta lääkettä tai ainakin yhden off label -määräyksen (Prandstetter ym. 2009, Neubert ym. 2010, Lass ym. 2011, Nguyen ym. 2011).

Myyntiluvan ohjeesta poikkeava lääkitys Kuopion yliopistollisessa sairaalassa

Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) kolmella lastenosastolla tehdyssä tutkimuksessa vertailtiin lääkkeiden käyttöä vuosina 2001 ja 2011 (Lindell-Osuagwu ym. 2014). Osastot olivat vastasyntyneitten teho-osasto, lasten akuuttiosasto sekä lasten ja nuorten operatiivinen osasto.

Vuonna 2001 jonkin lääkemääräyksen sai 77 % potilaista, kun taas vuonna 2011 ainakin yhtä lääkettä määrättiin lähes jokaiselle potilaalle. Vuonna 2001 puolet lapsista sai off label -määräyksen, ja 10 vuodessa tämä osuus oli yllättäen suurentunut 71 %:iin. Yleisintä off label -käyttö oli vastasyntyneitten teho-osastolla.

Vaikka off label -määräykset yleistyivät 10 vuoden aikana, määräyksien laadussa tapahtui myönteinen muutos (kuvio 1). Vuonna 2001 yleisin syy off label -lääkkeen käyttöön oli lapsia koskevan ohjeen puuttuminen kokonaan. 10 vuodessa näiden määräysten suhteellinen osuus oli pienentynyt, vaikka edelleen kaikista nuorimpia lapsia koskevat ohjeet usein puuttuivat. Poikkeavaa antoreittiä koskevien määräysten suhteellinen osuus oli myös pienentynyt.

Joistakin yleisimmin määrätyistä lääkeaineista oli 10 vuoden aikana tullut markkinoille lapsille sopivia lääkemuotoja (taulukko 1). Parasetamolista oli tullut dispergoituva tabletti sekä infuusioneste, joka sopii täysiaikaisten vastasyntyneiden hoitoon, mutta tiedot valmisteen turvallisuudesta ja tehosta vastasyntyneiden keskosten hoidossa puuttuivat edelleen. Oksikodonista oli saatavilla lapsille sopiva oraaliliuos ja suussa hajoavat tabletit, joskin vain yli 12-vuotiaille lapsille.

"Sairaalahoidossa olevista lapsipotilaista suuri osa saa myyntiluvatonta lääkettä tai off label määräyksen."

Myyntiluvattomien lääkkeiden käyttö Kuopion yliopistollisessa sairaalassa

KYS:n lastenosastoilla myyntiluvattomien lääkkeiden käyttö oli neljä kertaa yleisempää alle 2-vuotiaille (21 %) kuin sitä vanhemmille lapsille (5 %) (Lindell-Osuagwu ym. 2014).

Sairaala-apteekissa valmistettujen lääkkeiden suhteellinen osuus oli pienentynyt 10 vuodessa, ja enemmän määrättiin erityisluvallisia valmisteita (taulukko 1). Erityislupavalmisteet tehdään lääketehtaissa, joten ne ovat omavalmisteita tai ex tempore -valmisteita turvallisempi vaihtoehto. Sairaala-apteekissa pyritään nykyään useammin etsimään valmis kaupallinen valmiste kuin tekemään omavalmisteita. Tämä johtuu pääasiassa sekä omavalmistuksen riskien tiedostamisesta että sen kalleudesta verrattuna kaupallisiin valmisteisiin.

Edelleen on tarvetta tehdä aikuisten lääkemuodoista lapsille sopivia laimennoksia ja lääkemuotoja, esimerkiksi annosjauheita tai avattavia kapseleita (taulukko 2). Laimennoksiin ja omavalmisteisiin liittyy virheiden mahdollisuus muun muassa annostarkkuuden osalta (Conroy 2011, Helin-Tanninen 2014). Myös käytännön ongelmia voi syntyä lapsen siirtyessä kotihoitoon, jos asuinpaikkakunnan apteekissa ei pystytä valmistamaan erityisosaamista vaativia annosmuotoja. Tämä ongelma koskee vain pientä lapsiryhmää, mutta se vaatii usein erityistoimia sairaala-apteekilta.

Aikuisille tarkoitetuissa lääkevalmisteissa voi olla etenkin vastasyntyneille sopimattomia tai haitallisia apu-, säilytys- tai lisäaineita ja liuottimia (Lass ym. 2012). Esimerkiksi Suomessa markkinoilla oleva tobramysiinivalmiste sisältää vastasyntyneille sopimatonta natriummetabisulfiittia. Vastasyntyneelle sopiva tehdasvalmiste saattaa löytyä toisesta maasta, jolloin se hankitaan erityisluvalla (Lass ym. 2012, Lindell-Osuagwu ym. 2014).

On myös valmisteita, joille on myönnetty myyntilupa koko EU:n alueelle mutta joita ei markkinoida Suomessa. Tällainen valmiste on esimerkiksi keskosten primaaristen hengityskatkosten hoitoon tarkoitettu harvinaislääke kofeiinisitraatti. KYS:n vastasyntyneitten teho-osastolle hankittiin eri valmiste, jolla oli myyntilupa Ranskassa.

Myyntiluvasta poikkeavien (off label) lääkemääräysten osuus (%; 95 %:n luottamusvälit) KYS:n kolmella lastenosastolla v. 2001 ja 2011. Yksi määräys voi poiketa useammalla kuin yhdellä tavalla.

Viisi yleisimmin määrättyä lääkeainetta KYS:n kolmella lastenosastolla v. 2011 ja niiden off label -määräykset. Värillisellä ovat ne lääkemuodot ja vahvuudet, jotka olivat markkinoilla v. 2011 mutteivät vielä v. 2001.Myyntiluvattomia lääkkeitä, joita määrättiin v. 2011 KYS:n kolmella lastenosastolla (Hakkarainen 2014). Valmisteet on lueteltu omassa sarakkeessaan eniten määrätystä valmisteesta vähiten määrättyyn.

Lisää lääkkeitä lapsille

EU:n lastenlääkeasetuksen tavoitteena on edistää uusien lääkkeiden ja lääkemuotojen kehittämistä lapsille. Tarve olisi kuitenkin saada etenkin keskosten ja täysiaikaisten vastasyntyneitten hoitoa koskevaa tutkimustietoa jo käytössä olevien valmisteiden valmisteyhteenvetoihin. Myös lääkkeen haittaprofiili lapsilla on monesti huonommin tunnettu kuin aikuisilla. Lisäksi eri-ikäisille lapsille sopivista lääkemuodoista on pulaa.

Asetus ei velvoita tekemään lisätutkimuksia jo markkinoilla olevista valmisteista. Kannustin, jonka on ajateltu edistävän lapsille sopivien annosmuotojen kehittämistä (paediatric-use marketing authorisation, PUMA), oli vuoden 2011 loppuun mennessä tuottanut yhden valmisteen (midatsolaami, liuos suuonteloon).

Euroopan komissio on arvioinut lastenlääkeasetuksen vaikutuksia viisivuotisraportissaan. Seuraavan kerran arvio tehdään vuonna 2017, kun asetuksen voimaantulosta on kulunut 10 vuotta. Lapsille on tullut uusia lääkkeitä, käyttöaiheita ja lääkemuotoja, mutta harvemmin lastenlääkettä koskevien tutkimusohjelmien (paediatric investigation plan, PIP) kautta (taulukko 3).

Uusia lääkkeitä lapsille v. 2007–2011 (EMA 2013).EU:n alueella lasten osuus kliinisissä tutkimuksissa oli lisääntynyt noin 10 %. Vuosittain 0–18-vuotiaita osallistuu 350–400 tutkimukseen, ja kolmannekseen näistä osallistuu myös vastasyntyneitä (EMA 2013).

Elokuusta 2007 joulukuuhun 2012 mennessä lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin oli tehty lukuisia lapsia koskevia lisäyksiä tai muutoksia. Näihin lukeutui esimerkiksi 221 tehoa ja turvallisuutta koskevaa muutosta perustuen vanhoihin tai uusiin tutkimuksiin ja 89 lisäystä annosteluohjeeseen.

Komission ja Euroopan lääkeviraston (European Medicines Agency, EMA) raporttien lisäksi tarvitaan jatkossa myös lääkkeenkäytön todellista tilannetta kuvaavia tutkimuksia sekä selvityksiä siitä, miten lääkkeiden valmisteyhteenvedot päivittyvät lasten osalta.

Leena Lindell-Osuagwu

Leena Lindell-Osuagwu

Proviisori, nuorempi tutkija
Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos