Julkaistu numerossa 2/2014
Teemat

Protonipumpun estäjät ovat mullistaneet ylävatsavaivojen hoidon

[Lataa PDF]

Protonipumpun estäjät ovat ensisijaisia, tehokkaita ja vähän haittavaikutuksia aiheuttavia lääkkeitä moniin ylävatsavaivoihin, joiden hoitotuloksia ne ovat myös merkittävästi parantaneet. Käytölle on kuitenkin oltava perusteet, ja etenkin pitkäaikaiskäytössä on aina punnittava lääkkeestä saatua hyötyä verrattuna mahdollisiin haittavaikutuksiin.

Melkein 25 vuotta sitten kliiniseen käyttöön tulleet protonipumpun estäjät (proton-pump inhibitor, PPI) ovat vaikuttaneet merkittävästi Helicobacter pylori -infektion tunnistamiseen ja erityisesti maha- ja pohjukaissuolihaavan sekä ruokatorven refluksitaudin hoitoon. Näiden potilaiden leikkaus- ja sairaalahoidot ovat huomattavasti vähentyneet. PPI:t ovat myös ensilinjan lääkkeitä hoidettaessa toiminnallista dyspepsiaa, johon ei edelleenkään ole tarjolla spesifistä hoitoa.

Sekä refluksivaiva että toiminnallinen dyspepsia ovat väestössä erittäin yleisiä, mikä on johtanut PPI-lääkkeiden käytön yleistymiseen. Vuonna 2009 PPI-kulutus oli 48,15 DDD / 1 000 asukasta / vrk, kun taas vuonna 2012 vastaava luku oli jo 60,85.

PPI:t ovat osoittautuneet hyvin siedetyiksi lääkkeiksi, ja niitä on voinut ostaa apteekeista jo muutaman vuoden ajan myös reseptivapaasti. Huoli PPI:n runsaan käytön turvallisuudesta on aiheellinen, mutta viimeaikaisissa kirjoituksissa ja terveydenhuollon pohdinnoissa ovat usein unohtuneet PPI:n hyödyt liikahappoisuuden hoidossa.

Farmakologia

Eri tekijät stimuloivat suolahapon eritystä joko suoraan tai epäsuorasti lisäämällä gastriinin eritystä. Eritystä säätelevät sekä keskushermosto että mahaan tuleva ruoka eli perifeeriset mekanismit. PPI:t vähentävät tehokkaasti suolahapon erittymistä mahalaukun parietaalisoluista riippumatta stimuloivasta tekijästä.

PPI:t imeytyvät ohutsuolesta ja kulkeutuvat verenkierron mukana parietaalisoluun. Ne muuttuvat mahalaukun happamassa ympäristössä aihiolääkemuodosta (prodrug) aktiiviseksi lääkeaineeksi. Aktiivisen metaboliitin puoliintumisaika on vain 2 minuuttia, mutta se sitoutuu kovalentisti parietaalisolun H+/K+-ATP-aasi-entsyymiin ja haponeritys palaa normaaliksi vasta, kun uusi protonipumppu on syntetisoitunut entisen tilalle. Protonipumpun puoliintumisaika on noin 18 tuntia, ja kestää 4–6 vuorokautta, ennen kuin haponeritys on normalisoitunut PPI-hoidon jälkeen. Haponerityksen esto kerta-annoksen jälkeen vaihtelee noin 67 %:sta 80 %:iin ja lisääntyy kumulatiivisesti annosten mukana noin 90 %:iin viikon hoidon jälkeen.

PPI:t aiheuttavat negatiivisen palautejärjestelmän vuoksi gastriinin erittymisen lisääntymisen, joka voidaan todeta osalla pitkään PPI:tä käyttäneillä kliinisesti merkityksettömänä hypergastrinemiana. Merkittävää riskiä enterokromaffiinin kaltaisten solujen (ECL-solujen) hyperplasiaan tai karsinoiden muodostukseen ei ihmisillä ole kuitenkaan todettu.

PPI:n teho riippuu annoksesta, mutta teho ei kasva lineaarisesti. Eri valmisteiden teho on pääosin yhtä hyvä vastaavia mg-määriä käytettäessä. Lisätehoa saadaan yleensä tavanomaisen hoitoannoksen kaksinkertaistamisella, mutta etenkin käytettäessä lääkettä ylläpito- tai estohoitoon tulisi pyrkiä mahdollisimman pieneen tehokkaaseen annokseen.

Ruokatorven refluksitauti

PPI on ruokatorven refluksitaudin ensisijainen lääkehoito, ja eri valmisteiden suositellut annokset on esitetty taulukossa 1. H2-salpaajien teho on selvästi huonompi kuin PPI:n. PPI:tä suositellaan käyttämään refluksitautia epäiltäessä ensin hoitokokeiluna eli 1 viikon kuurina, jolloin PPI-annos on kaksinkertainen normaaliin hoitoannokseen nähden. Refluksitaudissa oireiden tulisi vähentyä 75 %. Vasteen saaneilla hoitoa jatketaan 4–8 viikkoa, minkä jälkeen voidaan siirtyä tarvittaessa otettavaan PPI-lääkitykseen.

Suomessa myynnissä olevat protonipumpun estäjät annoksineen eri käyttöaiheissa.

Lääkehoidon periaate on sama potilailla, joilla todetaan gastroskopiassa normaali löydös tai lievä erosiivinen esofagiitti (Los Angeles- eli LA-luokka A–B). Mikäli gastroskopiassa todetaan vaikea esofagiitti (LA-luokka C–D), hoitoa tulee jatkaa 8–12 viikkoa, minkä jälkeen annosta pienennetään tavoitteena oireiden esiintyminen enintään kahdesti viikossa.

Kun lääkkeen käyttö on lopetettu, oireet palaavat 60–80 %:lle potilaista vuoden kuluessa. Siksi vaikeaa esofagiittia sairastaville käytetään pysyvää PPI-estolääkitystä, ellei potilaalle tehdä fundoplikaatioleikkausta. Suurin osa refluksipotilaista pärjää PPI-hoidolla, ja nykyään fundoplikaatioon ohjataan vain harvoja potilaita. Tällöin syynä on useimmiten regurgitaatio, huono hoitoon sitoutuminen tai haittavaikutukset. On myös huomioitava, että 5–15 vuoden kuluessa fundoplikaation jälkeen 10–40 % potilaista on alkanut käyttää uudelleen happoa vähentävää lääkitystä.

Maha- ja pohjukaissuolihaavan hoito ja estohoito

Maha- ja pohjukaissuolihaavan ilmaantuvuus Suomessa on vähentynyt: Vuosina 2000–2002 diagnosoitiin vuodessa 115 haavaa 100 000 asukasta kohti. Vuosina 2003–2005 vastaava luku oli 91, vuosina 2006–2008 enää 74. (Malmi ym. 2014.) Myös ulkustautiin liittyvien komplikaatioiden määrä on vähentynyt.

Tärkein syy ilmaantuvuuden pienenemiseen on todennäköisesti se, että Helicobacter pylori -infektiota esiintyy nykyään harvoin muilla kuin vanhuksilla (Rautelin ja Kosunen 2004). Maassamme on myös aktiivisesti tutkittu helikobakteeria ja koulutettu lääkärikuntaa, millä on todennäköisesti ollut suotuisa vaikutus ulkustaudin ennaltaehkäisyyn ja hoitoon (Seppälä ym. 2008, Arkkila ym. 2003, Koivisto ym. 2004 ja 2005). Suomalaisen tutkimuksen perusteella näyttäisi siltä, ettei PPI-lääkitys suojaisi mahahaavoilta, ja on arveltu, että PPI-lääkkeiden käyttö peptisen haavan ennaltaehkäisyssä ei kohdistu oikeisiin potilaisiin (Malmi ym 2014).

PPI:t ovat Helicobacter pylori -häätöhoidon ohella ensisijaisia lääkkeitä gastroskopiassa todetun maha- ja pohjukaissuolihaavan hoidossa. Pohjukaissuolihaavan hoidoksi riittää viikon mittainen häätöhoito (Arkkila ym. 2005) (taulukko 2), jonka onnistuminen aina varmistetaan. Mahahaavaa hoidetaan PPI:llä yleensä 2 kuukauden ajan, jolloin haavan parantuminen varmistetaan gastroskopialla. Kontrolligastroskopia tarvitaan maligniteetin poissulkemiseksi.

Aikuisten Helicobacter pylori -infektion hoito.Maha- ja pohjukaissuolihaavan estohoitona käytetään PPI:tä niille potilaille, joilla haavan uusiutumisriski on suuri (mm. aiempi komplisoitunut haava, ikä > 65 v, suuri tulehduskipulääkeannos). Erityisiä perusteita H2-salpaajan käytölle ei ole, etenkään kun H2-salpaajaa tarvitaan kaksinkertainen annos estämään mahahaava.

Helicobacter pylori -infektio

Helicobacter pylori -infektion onnistunut hoito edellyttää, että käytetään sekä riittävää happoa vähentävää lääkitystä että kahta antibioottia. PPI-lääkitys yhdistettynä klaritromysiiniin ja amoksisilliiniin on vakiinnuttanut asemansa ensisijaisena hoitona, ja Suomessa yli 90 % hoidoista onnistuu (Koivisto ym. 2004 ja 2005).

Toiminnallinen dyspepsia

Toiminnallisen dyspepsian etiologia on edelleen tuntematon. Sen syiksi on esitetty muun muassa viskeraalista yliherkkyyttä, viivästynyttä mahan tyhjenemistä ja häiriintynyttä mahan fundusosan adaptaatiota. Spesifistä lääkehoitoa ei ole käytössä.

PPI-lääkkeet lievittävät toiminnallisen dyspepsian oireita, minkä vuoksi niitä suositellaan vaivan ensisijaiseksi hoidoksi. Jos tutkittuun toiminnalliseen dyspepsiaan ei saada hoitovastetta PPI:llä kuukauden kuluessa, tilanne arvioidaan uudelleen. Jos vaste saadaan, hoito voidaan lopettaa ja myöhemmin tarvittaessa aloittaa uudelleen. Hyviä vertailevia tutkimuksia ei ole, mutta todennäköisesti PPI:t ovat myös tässä käyttöaiheessa tehokkaampia kuin H2-salpaajat.

Haittavaikutukset

PPI:t ovat pääosin hyvin siedettyjä lääkkeitä, mutta erityisesti niiden pitkäaikaiskäyttöön on todettu liittyvän riskejä. PPI:n aiheuttama mahalaukun hapottomuus voi johtaa bakteerien ylikasvuun ja ravintoaineiden heikentyneeseen imeytymiseen. Jonkin verran näyttöä on C- ja B12-vitamiinin imeytymisen heikkenemisestä, mutta muun muassa raudan ja magnesiumin imeytymishäiriöstä ei ole vakuuttavaa tutkimusnäyttöä.

PPI:n käyttöön on liitetty meta-analyysien perusteella lisääntynyt riski (OR 1–2) luunmurtumiin muuhun väestöön verrattuna. PPI:n käyttö voi myös altistaa Clostridium difficile -infektiolle (OR 2,05) ja turistiripulille (OR 3,33). Laitoshoidossa olevilla, PPI:tä käyttävillä vanhuksilla on jopa todettu suurentunut kuolleisuus muihin verrattuna.

PPI:t metaboloituvat CYP2C19-entsyymin välityksellä, ja siksi niiden on epäilty heikentävän klopidogreelin aktivaatiota. PPI on lisännyt klopidogreelia saavien potilaiden uusintasydäninfarktin riskiä 90 päivän seurannassa (OR 1,4). PPI-lääkitystä voidaan kuitenkin edelleen käyttää yhdessä klopidogreelin ja asetyylisalisyylihapon kanssa ruoansulatuskanavan vuotokomplikaatioiden ehkäisyyn, mutta suosituksena on käyttää omepratsolin sijasta jotakin muuta PPI:tä niiden vähäisemmän CYP2C19-estovaikutuksen vuoksi (Agewall ym. 2013).

Tärkeä käytännön neuvo potilaille liittyy PPI-hoidon jälkeiseen lisääntyneeseen haponeritykseen. Kun yli 2 kuukautta kestänyt PPI-lääkitys lopetetaan, terveen mahalaukun haponeritys on ECL-solujen hyperplasian ja hypertrofian vuoksi normaalia runsaampaa jopa 2 kuukauden ajan. Tämä altistaa mahahaposta johtuvan oireiston uusimiseen ja väliaikaiseen PPI-lääkeriippuvuuteen. Siksi pitkäkestoinen lääkitys kannattaa lopettaa portaittain muutaman päivän kuluessa.

Perttu Arkkila

Perttu Arkkila

Sisätautien ja gastroenterologian erikoislääkäri, dosentti
Helsingin seudun yliopistollinen keskussairaala