Julkaistu numerossa 3/2013
Biologiset lääkkeet

Soluterapiaa ja kudosmuokkausta maapallon toisella puolen

Kansainvälinen soluterapiajärjestö ISCT tukee soluterapia- ja kudosmuokkaustuotteiden kehitystä. ISCT:n vuosikokous pidettiin tänä vuonna Uudessa-Seelannissa. Kokouksen yhteydessä järjestettiin viranomaistapaaminen, jonka aiheena oli soluterapia- ja kudosmuokkaustuotteiden viranomaisvaatimusten harmonisoiminen.

Kansainväinen soluterapiajärjestö ISCT (International Society for Cell Therapy) on perustettu 1992. Jäsenistä 64 % on USA:sta ja Kanadasta, 19 % Euroopasta, 9 % Aasian maista ja 6 % Australiasta ja Uudesta-Seelannista.

ISCT on oman määritelmänsä mukaan maailman johtava soluterapia- ja kudosmuokkaustuotteiden kehitystä tukeva foorumi. Järjestön vuotuinen kokous järjestettiin tällä kertaa Aucklandissa Uudessa-Seelannissa. Osanottajia oli yli 550 eri puolilta maailmaa.

Kokouksessa esiteltiin muun muassa alan uusimpia kliinisiä tutkimustuloksia, käsiteltiin valmistus- ja laadunhallintaongelmia ja pohdittiin tuotteiden kaupallistamismahdollisuuksia. Osana kokousta oli kaksi viranomaisvalvontaa ja -vaatimuksia käsittelevää sessiota. Lisäksi kokouksen yhteydessä järjestettiin viranomaisten Regulators’ Forum.

Itse edustin kokouksessa EU:ta ja CATia (Committee for Advanced Therapies, pitkälle kehittyneiden terapioiden komitea). Luennoin kokouksessa EU:n lääkevalvonnasta, sen poikkeusluvista ATMP-alueella (advanced therapy medicinal products) sekä soluvalmisteiden laatuvaatimuksista.

Myyntiluvallisia soluvalmisteita

Uusina myyntiluvallisina tuotteina markkinoille ovat tulleet USA:ssa hyväksytyt Gintuit (2012) ja LAVIV (2011). Gintuit on valmiste, jossa ihmisen ihon fibroblasteja ja keratinosyyttejä on kasvatettu naudan kollageenimatriksiin. Sitä käytetään ikenien pehmytkudosvaurioiden hoitoon. LAVIV sisältää potilaan omia, kasvatettuja fibroblasteja liuoksessa, ja se on tarkoitettu syvien kasvojuonteiden hoitoon.

Aiemmin USA:ssa on hyväksytty muun muassa keinoiho- ja rustosoluvalmisteita. Euroopassa ensimmäinen hyväksytty soluvalmiste on ChondroCelect (2009) rustovaurioiden hoitoon. Samaan käyttöaiheeseen sai tänä vuonna myyntiluvan MACI, EU:n ensimmäinen yhdistelmävalmiste, jossa rustosolut on kasvatettu lääkinnälliseen laitteeseen, kollageenimatriksiin.

Kanadassa 2012 sai ehdollisen myyntiluvan Prochymal, joka sisältää potilaan omia mesenkymaalisia kantasoluja (mesenchymal stem cells, MSC). Se on tarkoitettu käänteishyljinnän hoitoon kantasolusiirteen saaneilla leukemiapotilailla.

Aasian maista Korealla on eniten myyntiluvallisia valmisteita (yhteensä 16); pääosin ne ovat keinoiho- ja rustosoluvalmisteita, joskin mukana on myös muutama kantasolutuote. Japanissa on hyväksytty kaksi soluvalmistetta: kondrosyyttivalmiste rustovaurioiden hoitoon ja keinoihovalmiste syvien haavaumien hoitoon. Australiassa ja Uudessa-Seelannissa myyntiluvallisia valmisteita ei vielä ole. Singapore taas tunnustaa EU:ssa, USA:ssa ja Japanissa myönnettävät myyntiluvat.

Soluvalmisteiden kliiniset tutkimukset

USA:ssa lääkevalvontavirasto FDA (Food and Drug Administration) saa noin 100 uutta soluterapia- ja kudosmuokkaustuotteita koskevaa kliinistä tutkimuslupahakemusta vuosittain. EU:ssa on näillä valmisteilla viimeisten 10 vuoden aikana toteutettu yli 450 kliinistä tutkimusta (taulukko 1).

Pääosa tutkimuksista on edelleen varhaisvaiheen (vaiheen 1 tai 2) tutkimuksia. Tutkimuksissa on eniten syövän hoitoon tarkoitettuja immunoterapiavalmisteita, soluterapiatuotteita kardiovaskulaarisairauksien hoitoon sekä kudosmuokkaustuotteita erilaisten kudosvaurioiden hoitoon.

Immunoterapiatuotteista kliinisiin tutkimuksiin ovat edenneet CAR (chimeric antigen receptor) -T-solut, joilla pyritään saamaan potilaan omat T-solut spesifisesti tunnistamaan syöpäsolut ja tuhoamaan ne immunologisesti. Tulokset vaiheen 2 tutkimuksista ovat olleet lupaavia, joskin hoitoihin liittyy autoimmuunivasteiden vuoksi vakavia haittavaikutuksia.

Myös mesenkymaalisten kantasolujen käyttö muun muassa erilaisten tulehduksellisten kudosvaurioiden ja käänteishyljinnän hoidossa on lisääntynyt, ja meneillään on jo useampia vaiheen 3 tutkimuksia.

Soluterapia- ja kudosmuokkaustuotteita koskevien kliinisten tutkimusten kumulatiiviset määrät vuosina 2005–2012 EU:ssa.

Valmistusteknologian kehitys

Kokouksessa oli mukana useita näytteilleasettajia, jotka esittelivät muun muassa uusimpia solutuotantoon kehitettyjä bioreaktoreita, analyysilaitteistoja ja reagensseja. Uusinta uutta ovat bioreaktorit, joissa on suuri määrä päällekkäin pinottavia muovilevyjä solujen kasvatukseen. Tällä vältetään manuaaliset pullokasvatukset; kasvatusliuosten vaihdot sujuvat automaattisesti ja tuotantoprosessi on suljettu. Bioreaktoria ympäröi mikroskooppina toimiva kehikko, josta voi seurata solukasvustoa.

Tuotannossa käytettävät reagenssit kehittyvät, ja markkinoille on tullut paljon valmiita komposiittiliuoksia erilaisten solujen kasvatukseen. Myös kasvatuksessa tarvittavia raaka-aineita, kuten kasvutekijöitä, on jo saatavana useilta toimittajilta.

Innovaatioita nopeammin markkinoille?

USA:ssa on kehitteillä uusi viranomaisprosessi, jonka avulla markkinoille saataisiin nopeammin innovatiivisia ”läpimurtotuotteita” sellaisiin sairauksiin, joihin ei ole olemassa tyydyttäviä hoitovaihtoehtoja. Myyntilupa heltiäisi vähemmällä kliinisellä näytöllä, jos esimerkiksi vaiheen 2 tutkimusten tulokset olisivat riittäviä tehon ja turvallisuuden näytöksi. Lisätietoja tehosta edellytetään toimitettavaksi myyntiluvan jälkeen.

Kanadassa puolestaan on käytössä niin sanottu Notice of Compliance (NOC/C) innovatiivisille tuotteille, joille on todellinen lääkinnällinen tarve. Tässäkin prosessissa lupa on mahdollista saada vähemmällä kliinisellä näytöllä.

Myös EU:ssa pohditaan nopeutetun arvioinnin mahdollisuutta innovatiivisille tuotteille, joista on todellinen puute. Kyseessä on niin sanottu adaptive licensing, jossa myyntilupa annetaan ehkä rajatumpaan käyttöaiheeseen pienemmällä kliinisellä näytöllä. Myyntiluvan jälkeen edellytetään lisätutkimuksia ja tarkkaa potilasseurantaa. Tämä prosessi on Euroopan lääkevirastossa pilotointivaiheessa.

Myös Japani on muuttamassa lääkkeiden valvontajärjestelmäänsä ja pyrkii saamaan muun muassa kantasoluvalmisteita nopeammin markkinoille.

Kantasoluturismi

Joissakin maissa, kuten Australiassa ja Japanissa, hoitavalla lääkärillä on lupa vapauttaa solutuotteita kliiniseen käyttöön yksittäisessä hoitopaikassa. Muissa maissa näiden valmisteiden käyttö vaatii yleensä myyntiluvan tai edellyttää vähintään kliinisiä tutkimuksia. Siksi tällainen viranomaisvalvonnan ulkopuolella oleva toiminta on houkutellut kyseisiin maihin runsaasti palveluntarjoajia sekä potilaita muista maista.

Soluvalmisteet voidaan tuottaa kyseisen hoitopaikan yhteydessä tai jopa tuotantoon erikoistuneissa yrityksissä, jotka toimivat erillään hoitavasta yksiköstä. Valmistajilla on käytössään hyvin vaihtelevasti valvotut tuotantomenetelmät, eikä soluvalmisteiden laatua yleensä varmisteta ennen niiden antoa potilaalle.

Regulators’ Forum

Viranomaistapaamisen aiheena oli soluterapia- ja kudosmuokkaustuotteiden viranomaisvaatimusten harmonisoiminen. Osallistujia oli 19, pääosa Aasian maista sekä Australiasta ja Uudesta-Seelannista.

Etukäteistehtäväksi oli annettu selvittää solutuotteiden luokittelua omalla alueella ja erityisesti rajanvetoa transplantaatio- ja transfuusiotuotteisiin nähden. Kokouksessa keskustelimme minimaalisesti manipuloitujen solujen luokittelusta sekä solutuotteista, jotka annetaan eri anatomiseen kohtaan ja/tai eri käyttötarkoituksessa kuin missä ne luontaisesti ihmiskehossa ovat (ns. ei-homologinen käyttö).

Eri markkina-alueilla soluvalmisteita säädellään lähes samalla tavalla, joskin rajatapauksissa on pieniä eroja luokitteluissa. Keskeisin tekijä soluvalmisteiden valvonnassa on selkeästi solujen manipulaatioaste: mitä manipuloidumpi tuote, sitä tiukemmat vaatimukset kaikissa maissa.

Luokittelujen lisäksi keskustelimme foorumin jatkotavoitteista ja mahdollisuudesta laajentaa harmonisointikeskusteluja esimerkiksi kliinisten tutkimusten suuntaan.

Paula Salmikangas

Paula Salmikangas

FT, dosentti
Koordinoiva erikoistutkija, Fimea