Julkaistu numerossa 3/2014
Ex tempore

Tupakointi heikentää lääkehoitojen tehoa

[Lataa PDF]

Tupakointi ja toisaalta tupakan sisältämä nikotiini heikentävät lääkehoitojen tehoa. Tupakoinnin lopettamisen yhteydessä on syytä tarkistaa käytössä olevien lääkehoitojen annostasot. Tupakoitsijaa saattaa motivoida lopettamiseen tieto siitä, että hänelle tärkeän lääkehoidon teho heikentyy tupakoinnin aikana.

Tupakointi vaikuttaa lääkeaineiden tehoon joko farmakokineettisillä tai farmakodynaamisilla mekanismeilla. Siksi on tärkeää, että tieto tupakoinnista, siinä tapahtuvista muutoksista ja sen vaikutuksista lääkehoitoihin välittyy potilaalta lääkärille ja päinvastoin. Riittävä tieto voi jopa motivoida tupakoitsijaa lopettamaan.

Farmakokineettisissä yhteisvaikutuksissa lääkeaineen pitoisuus muuttuu toisen samanaikaisesti käytetyn yhdisteen vaikutuksesta. Pitoisuuden muutos johtuu yleisimmin muutoksesta lääkeainemetaboliassa entsyymieston tai -induktion seurauksena. Entsyymiestossa lääkeainepitoisuus suurenee sen metabolian estyessä joko kokonaan tai osittain. Entsyymi-induktiossa lääkeaineen vaikutus heikentyy sen pitoisuuden pienentyessä ja eliminaation nopeutuessa.

Farmakodynaamisissa interaktioissa lääkeaineen vaste muuttuu samanaikaisesti käytettyjen yhdisteiden vaikuttaessa samaan reseptoriin, elimeen, säätelyjärjestelmään tai toimintoon. Yhteisvaikutus voi tällöin olla vastakkainen (antagonistinen) tai lisääntyvä (additiivinen). Esimerkiksi astmaatikoilla tupakointi voi huonontaa inhaloitavien glukokortikoidien tehoa, ja paljon tupakoivilla hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttäjillä sydäninfarktin ja veritulpan riski suurenee. Lisäksi Crohnin tautia sairastavat tupakoitsijat tarvitsevat enemmän steroideja ja immunosuppressantteja.

Vähäinenkin tupakointi aiheuttaa entsyymi-induktiota

Tupakansavussa on epätäydellisestä palamisesta syntyviä polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAH-yhdisteitä), jotka indusoivat sytokromi P450 (CYP) -entsyymejä. PAH-yhdisteet indusoivat pääasiassa CYP1A2- ja jossain määrin CYP1A1-, 2E1- ja 2B6- entsyymejä sekä lisäksi glukuronidaasia ja hydroksylaatioreaktioita. Tupakoitsijat tarvitsevat siten isompia annoksia sellaisia lääkeaineita, jotka ovat näiden entsyymien substraatteja ja jotka metaboloituvat näiden entsyymien toiminnan vaikutuksesta.

Jo vähäinen päivittäinen tupakointi (alle viisi savuketta) aiheuttaa entsyymi-induktiota. Tupakointimäärän kasvaessa indusoiva vaikutus lisääntyy. Passiivinen tupakointi voi myös lisätä entsyymi-induktiota, erityisesti paljon tupakoivien (yli 20 savuketta päivässä) läsnä ollessa.

Kliinisesti merkittävimpiä yhteisvaikutuksia tupakoinnin yhteydessä on lääkeaineilla, joilla on kapea terapeuttinen leveys, kuten klotsapiinilla (taulukko 1). Klotsapiini metaboloituu pääasiallisesti CYP1A2:n välityksellä, ja tupakoitsijat tarvitsevat lähes kaksinkertaisia klotsapiiniannoksia riittävän pitoisuuden saavuttamiseksi. Olantsapiini metaboloituu runsaasti N-glukuronisoitumisen kautta sekä jossain määrin CYP1A2:n välityksellä. Tupakoitsijoilta vakaan tilan olantsapiinipitoisuus on noin viidesosa ja puhdistuma 98 % suurempi tupakoimattomiin verrattuna. Merkittäviä yhteisvaikutuksia on todettu myös duloksetiinin, agomelatiinin ja flekainidin kanssa (taulukko 1).

Tupakoinnin yhteisvaikutuksia tavallisimmin käytettyjen lääkeaineiden kanssa.

Tupakoinnin aloituksella ja lopetuksella on väliä

Tupakointi ei estä lääkkeiden käyttöä, vaan olennaista on tietää, aloittaako tai lopettaako henkilö tupakoinnin lääkehoitojen aikana. Tupakoinnissa tapahtuvat muutokset ovat tärkeitä erityisesti niillä lääkkeillä, joilla on kapea terapeuttinen leveys.

Kun tupakointi lopetetaan, CYP-entsyymiaktiivisuus vähenee ja saavuttaa uuden vakaan tilan noin viikon kuluttua. Tupakoinnin lopettamisen seurauksena klotsapiinin ja olantsapiinin pitoisuudet suurentuvat noin 1,5-kertaisiksi muutaman viikon kuluessa. Tästä aiheutuu haittavaikutuksia, mikäli annosta ei muuteta vastaavasti. Eräs suositus onkin, että CYP1A2-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden annosta pienennetään 10 % vuorokaudessa 4:nä tupakoinnin lopettamista seuraavana päivänä.

Nikotiinin ja lääkeaineiden yhteisvaikutukset

Eläinkokeissa nikotiinin on havaittu indusoivan aivojen CYP-entsyymeitä, mutta tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä. Nikotiinin yhteisvaikutukset muiden lääkeaineiden kanssa ovat luonteeltaan farmakodynaamisia ja johtuvat sympaattisen hermoston toiminnan aktivoitumisesta ja katekoliamiinien, noradrenaliinin ja adrenaliinin, vapautumisesta.

Tupakoitsijoilla beetasalpaajien sykettä ja verenpainetta laskeva vaikutus on heikompi kuin tupakoimattomilla. Tämä johtuu nikotiinin vapauttaman noradrenaliinin aiheuttamasta sydämen sykkeen noususta.

Nikotiinin aiheuttama verisuonten supistuminen heikentää merkittävästi insuliinin imeytymistä ihon alta. Tupakoinnin lopettamisen jälkeen veren glukoosipitoisuus voi pienentyä insuliinin vaikutuksen tehostuessa, ja silloin insuliiniannoksia on säädettävä vastaavasti.

Nikotiinin katekoliamiinien vapautumista lisäävä vaikutus keskushermostossa heikentää bentsodiatsepiinien rauhoittavaa vaikutusta. Nikotiini muuntaa myös endogeenisen opioidijärjestelmän toimintaa. Paljon tupakoivilla käytettävät metadoniannokset ovat suurempia, ja metadonin käyttö näyttää lisäävän tupakointia.

Outi Salminen

Outi Salminen

FaT, dosentti, yliopistonlehtori
Helsingin yliopisto, farmasian tiedekunta, farmakologian ja lääkehoidon osasto