Julkaistu numerossa 3/2015
Teemat

Melanoomapotilaiden määrä lisääntyy ja lääkehoito yksilöllistyy

©iStock/joruba
©iStock/joruba

[Lataa PDF]

Etäpesäkkeitä lähettäneeseen melanoomaan ei ole aiemmin ollut tutkitusti tehokasta hoitoa. Viime vuosien aikana perinteisten solunsalpaajien rinnalle ovat tulleet uudet täsmälääkkeet sekä immuunivasteen muuntajat, jotka parantavat ennustetta ja muuttavat hoitokäytäntöä tulevaisuudessa yhä yksilöllisempään suuntaan.

Uusien ihomelanoomien määrä on lisääntynyt kymmenen viime vuoden aikana. Suomessa todetaan vuosittain 1 200 uutta ihomelanoomaa, joiden ennuste vaihtelee erittäin hyvästä erittäin huonoon.

Suurin osa todetuista ihomelanoomista on ohuita kasvaimia, jotka paranevat pysyvästi leikkaushoidolla. Etäpesäkkeitä sisäelimiin lähettänyt melanooma (aste IV) paranee harvoin pysyvästi, mutta lääkehoidoilla voidaan saada helpotusta oireisiin. Uusilla lääkehoidoilla voidaan mahdollisesti saavuttaa myös lisää elinaikaa.

Täsmälääkkeiden tulo herätti toivoa levinneen melanooman hoidossa

Yli 40 vuoden ajan etäpesäkkeistä asteen IV melanoomaa hoidettiin sen kulkua hidastavilla dakarbatsiinipohjaisilla solunsalpaajakuureilla, jotka saattoivat hidastaa etäpesäkkeiden kasvua. Elinaikaa pidentävää vaikutusta dakarbatsiinipohjaisilla hoidoilla ei kuitenkaan ole osoitettu.

Syöpätutkimuksen kehitys viime vuosikymmeninä on auttanut ymmärtämään keskeisiä solumekanismeja ihomelanooman taustalla. Ymmärryksen lisääntyminen on mahdollistanut melanooman täsmälääkkeiden kehityksen. Täsmälääkkeet ovat yleensä hyvin siedettyjä, ja tavallisesti niiden haitat ovat lievempiä kuin perinteisillä solunsalpaajahoidoilla.

Noin puolella etäpesäkkeistä melanoomaa sairastavista potilaista on syöpägeenissä aktivoiva mutaatio BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). Sen toimintaa voidaan hillitä pienimolekyylisillä tyrosiinikinaasin estäjillä, joita on Suomessa tällä hetkellä saatavana kaksi tablettimuotoista, vemurafenibi ja dabrafenibi. Lääkkeet vaikuttavat noin 50 %:ssa BRAF-mutaatiopositiivisista syövistä, jolloin potilaat saavat hyötyä etäpesäkkeiden aiheuttamiin oireisiin tai muutaman kuukauden lisää elinaikaa dakarbatsiinihoitoon verrattuna. Tehossa on kuitenkin yksilöllistä vaihtelua, ja resistenssi kehittyy nopeasti, yleensä noin 8 kuukauden hoidon jälkeen.

Täsmälääkkeiden teho lisääntyy yhdistelmähoidossa, jossa BRAF-estäjää käytetään yhdessä MEK-estäjän kanssa. MEK-kinaasien kautta BRAFin aktivaatio välittyy solunsisäisessä signaalinsiirtoketjussa alaspäin. MEK-estäjistä kliiniseen käyttöön ovat tulossa ainakin trametinibi ja kobimetinibi. Alustavien tutkimustulosten mukaan MEK-estäjien yhdistäminen BRAF-estäjiin tehostaa hoitovaikutusta siten, että melanooman eteneminen pysähtyy noin 12 kuukauden ajaksi.

BRAF-mutaatio tutkitaan kudosnäytteestä, joka voi olla otettu etäpesäkkeestä tai primaarikasvaimesta. Vemurafenibistä ja dabrafenibistä tai MEK-estäjistä ei ole hyötyä, jos mutaatiota ei todeta. Tällöin tarvitaan muita lääkehoitovaihtoehtoja, joita onkin viime vuosina saatu markkinoille.

Immuunivasteen muuntajat usuttavat elimistön melanooman kimppuun

Ipilimumabihoidon läpimurtoa Suomessa on hidastanut lääkkeen kallis hinta sekä hoitohyötyä ennustavien biomarkkerien puute. Edelleenkään ei tiedetä tarkkaan, ketkä potilaat hoidosta lopulta hyötyvät.

Levinneen ihomelanooman hoito koki muutama vuosi sitten toisenkin muodonmuutoksen. Tuolloin julkaistiin ensimmäiset tulokset immuunivasteen muuntajasta, ipilimumabista, joka lisäsi potilaiden elinaikaa 1–3 kuukautta dakarbatsiinihoitoon verrattuna. Ipilimumabi on T-solujen CTLA-4-molekyyliä vastaan suunnattu vasta-aine, joka voimistaa elimistön immuunivastetta sitoutumalla T-solujen pinnalla olevaan immuunireaktiota rajoittavaan antigeeniin. Elimistössä tapahtuu pitkäaikainen, mahdollisesti jopa pysyvä T-solujen aktivaatio, jolla tavoitellaan melanoomakudoksen tuhoutumista. Immunologisen vaikutusmekanismin vuoksi kasvainalueilla nähdään ensin turvotusta T-solujen kertymisen ja aktivaation merkkinä, ja varsinainen vaikutus melanooman hoidossa tulee hitaasti esille. Ipilimumabista pitkäaikaista hyötyä saavien potilaiden osuus on noin 10–20 %.

Ipilimumabihoidon läpimurtoa Suomessa on hidastanut lääkkeen kallis hinta sekä hoitohyötyä ennustavien biomarkkerien puute. Edelleenkään ei tiedetä tarkkaan, ketkä potilaat hoidosta lopulta hyötyvät.

T-solujen pinnalla ilmenevä PD-1-reseptori (programmed cell death) toimii syöpäkudoksessa T-soluaktivaation hillitsijänä, kun T-solut ovat olleet pidempään altistuneina vieraille antigeeneille. Anti-PD-1-vasta-aineet nivolumabi ja pembrolitsumabi estävät PD-1:n toimintaa. Nivolumabi vaikuttaa tehokkaammalta kuin dakarbatsiini potilailla, joilla ei ole todettu BRAF-geenin mutaatiota. Se ja pembrolitsumabi voivat myös osoittautua käyttökelpoisiksi hoitovaihtoehdoiksi potilailla, joille ipilimumabi ei joko haittavaikutusten tai tehonpuutteen vuoksi sovi. PD-1-estäjien odotetaan saapuvan Suomeen syksyllä 2015.

Uusien innovaatiohoitojen aloitukset kannattaa keskittää

Kokemusta uusien immuunivasteen muuntajien käytöstä on Suomessa vasta vähän, ja pitkäaikaista tutkimustietoa niiden haittavaikutuksista vielä kaivataan. Tiedetään, että immuunivasteen muuntajat poikkeavat haittavaikutusprofiililtaan täysin perinteisistä solunsalpaajahoidoista, ja haittavaikutusten erottaminen melanooman etenemiseen liittyvistä oireista voi olla vaikeaa. Siksi immuunivastetta muuntavien hoitojen suunnittelu ja aloitus kannattaa keskittää yliopistosairaaloihin. Niissä on hyvät mahdollisuudet syöpäsairaanhoitajan, onkologin, neurologin, gastroenterologin, radiologin ja endokrinologin yhteistyöhön, mikäli lääkehoidossa ilmenee ongelmia.

Melanooman lääkehoidossa tapahtuneiden muutosten vuoksi on yhä enemmän toivoa siitä, että levinneenkin melanooman ennuste edelleen paranee. Onkologien keskuudessa käydään kuitenkin paljon keskustelua myös hoidon kustannuksista, joiden pelätään tulevaisuudessa jopa estävän uusien lääkkeiden kehitystä. Erityisesti pohditaan sitä, kuinka kustannukset saataisiin pysymään kurissa niin, että elinaikaa pidentävät lääkehoidot olisivat käytettävissä.

Pia Vihinen

Pia Vihinen

Syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri, kliinisen onkologian dosentti
Turun yliopistollinen keskussairaala, Syöpäklinikka