Julkaistu numerossa 3/2015
Teemat

Syövän immunoterapian uusi tuleminen

[Lataa PDF]

Elimistön oman puolustusjärjestelmän ominaisuuksia on yritetty hyödyntää syöpäsolujen tuhoamisessa jo vuosikymmeniä. Immunoterapian ensimmäinen läpimurto olivat syöpäsoluja tunnistavat terapeuttiset vasta-aineet. Nyt potilaan omaa immuunijärjestelmää aktivoivat immunoterapiat ovat mullistamassa syövänhoidon perusteita.

Immuunijärjestelmämme pystyy tunnistamaan useimmat syöpäsolut epänormaaleiksi ja käynnistämään tulehdusreaktion niitä vastaan. Ikävä kyllä syöpäsolu osaa aktiivisesti väistellä elimistön immuunivastetta monin keinoin (kuvio 1). Tämän takia elimistön puolustusreaktio syöpää vastaan on useimmiten tehoton.

Immunoterapian kohteet syövässä.

Syövän immunoterapian perusajatuksena on hyödyntää normaalin immuunivasteen ominaisuuksia syövän tuhoamisessa. Passiivisessa immunoterapiassa potilaan elimistöön annostellaan kasvaimen tunnistavia valmiita vasta-aineita tai soluja. Aktiivisessa immunoterapiassa puolestaan lääkeaineiden avulla yllytetään elimistön omaa puolustusjärjestelmää tuottamaan vahvempi vaste syöpäsoluja kohtaan (taulukko 1).

Esimerkkejä syövän immunoterapian eri muodoista.

Terapeuttiset vasta-aineet ovat laajassa käytössä

Elimistön B-lymfosyyttien tuottamat vasta-aineet tarttuvat erittäin spesifisesti yhteen kohdemolekyyliin ja joko estävät sen toiminnan tai tappavat sitä ilmentävän solun. Syövänhoitoon käytetyt, bioteknologian avulla tuotetut terapeuttiset vasta-aineet on suunnattu syöpäsoluihin rikastuneita molekyylejä kohtaan.

Neutraloivilla vasta-aineilla pyritään salpaamaan syövän kasvulle tärkeän kasvutekijän tai sen reseptorin toiminta. Kohdesolun tappava vasta-aine puolestaan aktivoi elimistön omat komplementti- ja soluvälitteiset tappomekanismit. Vasta-aineita voidaan hyödyntää myös osoitelappuina kuljettamaan niihin liitetty lääkeaine tai radioaktiivinen säteilijä syöpäsolun luokse.

CAR-T-lymfosyytit – uusi lupaava soluterapia

Potilaan syöpäkudoksesta eristettyjä ja laboratoriossa viljeltyjä T-lymfosyyttejä (ns. tumor infiltrating lymphocytes eli TIL-solut) on jo 1980-luvulta lähtien annettu takaisin potilaan verenkiertoon. Adoptiivisen T-soluterapian ajatuksena on lisätä syöpäkudokseen luontaisesti kotiutuneiden, syöpäsoluja tunnistavien lymfosyyttien määrää ja aktiivisuutta niin, että ne pystyisivät tuhoamaan syöpäkasvaimen. TIL-soluja on sittemmin paranneltu siirtämällä niihin T-solureseptoreita, jotka tunnistavat spesifisiä syöpäantigeenejä.

Kuitenkin vasta niin sanotuilla CAR-soluilla (chimeric antigen receptor) on saatu erittäin rohkaisevia hoitotuloksia. CAR-soluissa potilaan lymfosyytteihin on siirretty täysin keinotekoinen reseptori, joka sisältää syöpäantigeenia tunnistavan vasta-aineen ja T-solujen täyteen aktivaatioon vaadittavat viestinviejämolekyylit. Niissä siis yhdistyvät ainutlaatuinen kohdesolun tunnistustarkkuus ja tappokyky. CAR-T-soluja testataan parhaillaan kliinisen vaiheen kokeissa, ja niillä on toistaiseksi hoidettu lähinnä hematologisia syöpiä.

Aktiivisten immunoterapiamuotojen etsintää

Bakteerien ja sytokiinien kykyä stimuloida immuunijärjestelmää on hyödynnetty syövänhoidossa jo pitkään. Tuberkuloosirokotteesta tutun BCG-bakteerin paikallista annostelua, interleukiini 2:ta ja interferoni alfaa käytetään yhä melko epäselektiivisinä aktiivisen immunoterapian muotoina tietyissä kasvaimissa.

Onkolyyttisessa virusimmunoterapiassa käytetään geeniteknologian avulla muunneltuja viruspartikkeleita, joiden on tarkoitus infektoida ja hajottaa syöpäsolut osana omaa elinkiertoaan. Ne laukaisevat tehokkaan virusimmuunivasteen, joka samalla ohjautuu epäselektiivisesti myös syöpäsoluja vastaan. Ensimmäistä onkolyyttistä ja immunostimulatorista kasvutekijää ilmentävää virusta (talimogene laherparepvec) ollaan Yhdysvalloissa parhaillaan hyväksymässä melanooman hoitoon.

Syöpärokote on ollut immunoterapian pitkäaikainen haave. Syöpää aiheuttavat virusantigeenit (esim. hepatiitti B -virus ja papilloomavirus) toimivat rokotteena erinomaisesti, mutta tulokset muiden kuin virusperäisten syöpien estämisessä tai hoidossa ovat jääneet laihoiksi. Yhdysvalloissa käyttöön on hyväksytty soluterapia (Sipuleucel-T), jossa potilaan verestä eristetyille dendriittisoluille esitellään eturauhasselektiivinen antigeeni ja tietty kasvutekijä ennen solujen ruiskuttamista takaisin potilaaseen. Näiden solujen toivotaan sitten käynnistävän tehokkaan immuunivasteen, joka tuhoaa myös eturauhassyövän etäpesäkkeitä.

Mullistavat immuunivasteen muuntajat

Immuunivasteen muuntajat (immune check-point modulators) ovat 2010-luvulla olleet läpimurto aktiivisessa immunoterapiassa. Ne salpaavat T-lymfosyyttejä jarruttavien signaalien toimintaa niin, että syövän laukaisemat heikot aktivaatiosignaalit pystyvät vapaasti aiheuttamaan maksimaalisen T-solustimulaation.

Esimerkiksi ipilimumabi estää T-solujen alkuvaiheen aktivaatiota jarruttavan CTLA-4-molekyylin toimintaa ja nivolumabi puolestaan T-soluvasteita syöpäkudoksessa lamaavaa PD-1-signaalireittiä. Käänteentekevää on, että esimerkiksi levinneessä melanoomassa 20–30 %:lla potilaista immuunijärjestelmä aktivoituu niin vahvasti, että tauti pysyy kurissa vuosia.

Syövän immunoterapian valoisa tulevaisuus

Immunoterapialla on syövänhoidossa lukuisia muitakin mahdollisuuksia. Esimerkiksi syövän kasvua edistävien ja elimistön tulehdusvastetta jarruttavien regulatoristen T-solujen ja makrofaagityyppien salpaajia kehitetään kuumeisesti. Toisaalta sytotoksisia T-soluja aktivoivia ja jarruttavia pintamolekyylejä tunnetaan jo kymmeniä, joten immunovasteen muuntajien kirjo laajentunee vauhdilla.

Eri vaikutusmekanismein toimivia immunoterapiamuotoja voidaan myös yhdistää toisiinsa ja perinteisiin syövänhoitomuotoihin. Yhdistelmät antavat lähes rajattomat mahdollisuudet etsiä tehokkaimpia hoitomuotoja eri syövissä ja niiden alatyypeissä.

Marko Salmi

Marko Salmi

LT
Immunologian professori, Turun yliopisto