Julkaistu numerossa 4/2011

Uudet oraaliset antikoagulantit – miten toimitaan hätätilanteissa?

Uudet oraaliset antikoagulantit – miten toimitaan hätätilanteissa?

Uusille suun kautta otettaville antikoagulanteille ei ole antidoottia, joten niiden varo- ja vasta-aiheet on syytä tuntea. Näihin lääkkeisiin liittyvät hyytymishäiriöt, joita ovat verenvuodot ja tukokset, tulevat kuormittamaan ensi sijassa päivystysaluetta ja toimenpidealoja. Yhtenäisille käytännön toimintaohjeille on akuutti tarve.

Uudet suun kautta otettavat antikoagulantit ovat tekemässä aluevaltauksen laskimo- ja valtimotukosten hoidossa ja ennaltaehkäisyssä. Lääkkeiden vaikutus kohdentuu täsmällisemmin joko trombiinin tai hyytymistekijä Xa:n (FXa) estoon, toisin kuin vanhalla tutulla varfariinilla. Dabigatraanieteksilaatti (Pradaxa), suora trombiinin estäjä, on saanut ensimmäisenä laajan käyttöaiheen eteisvärinäpotilaiden aivoinfarktin estoon tänä syksynä.

Uusien lääkkeiden vaikutuksia ei tarvitse seurata laboratoriomenetelmin, mitä pidetään etuna. Huolestuttavaa on antidootin puuttuminen ja lääkkeiden suhteellisen pitkät puoliintumisajat, kun vaikutus pitää kumota hätätilanteissa. Tällöin tarvitaan lääkevasteen päivystyksellistä seurantaa laboratoriokokein.

Tämän kirjoituksen tarkoituksena on lisätä tietoisuutta uusien antikoagulanttien ominaisuuksista ja antaa valmiuksia niitä käyttävien potilaiden hoidossa päivystystilanteissa. On huomattava, että näkemyksemme komplisoitujen tilanteiden hoidosta perustuvat lähinnä kansainvälisten asiantuntijoiden esittämiin näkemyksiin ja omiin kokemuksiimme.

Verenvuodon vaaratekijät

Kaiken antikoagulaatiohoidon yleisin haittavaikutus on verenvuoto. Päivystyksessä verenvuodon vuoksi hoidetuista varfariinia käyttävistä potilaista jopa 40 %:lla on antikoagulaatiohoidon vasta-aihe (Levi ym. 2008).

Antikoagulaatiohoidon haasteena on yhtäaikainen tukos- ja vuotoriski potilaalla joka on iäkäs, hypertensiivinen, sairastaa diabetesta ja jolla on munuaisten vajaatoiminta (CHADS2/CHA2DS2VASc vs. HAS-BLED pisteet). Tässä arviossa verenvuodon riskiin viittaavat potilaan anemia, aikaisempi vakava verenvuoto ja munuaisten vaikea vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min). Jos edellä mainitut vuotoriskitekijät yhdistyvät munuaisten vajaatoimintaan, riski kasvaa merkittävästi.

Turvallisen antikoagulaatiohoidon takaamiseksi on tärkeää tunnistaa antikoagulaatiohoidon vasta-aiheet, julkaistujen tutkimusten poissulkukriteerit ja verenvuodon riskitekijät. Uusilla antikoagulanteilla tehdyissä tutkimuksissa ei ole selkeästi määritelty poissulkukriteerinä käytettyä verenvuotoalttiutta, vaan se jää kliinikon arvion varaan.

Tärkeimpiä antikoagulaation vasta-aiheita ovat aktiivinen verenvuoto tai sen suuri vaara, aikaisempi vakava verenvuoto, anemia, trombosytopenia ja hyytymistekijävajeet, kontrolloimaton hypertensio, munuaisten ja maksan vaikea vajaatoiminta sekä vaikeat kudosviat. Potilaille tulisi kertoa uutta lääkettä aloitettaessa hoidon epävarmuustekijöistä esimerkiksi äkillisen leikkauksen, vamman tai vaikean verenvuodon tapauksessa.

Toimenpiteiden yhteydessä komplikaatioiden voi olettaa lisääntyvän, kun uusien antikoagulanttien käyttö laajenee. Potilasvalinta ja antikoagulaatiohoidon seuranta eivät myöskään toteudu samoin kriteerein kuin tutkimuksissa. Dabigatraanin laajemman käyttöönoton myötä on hiljattain raportoitu vakavia verenvuotohaittatapahtumia muun muassa Japanista ja Uudesta Seelannista.

Hätätilanteiden hoitosuosituksista on vain vähän julkaistua tietoa

Antikoaguloidun potilaan spontaani tai trauman aiheuttama äkillinen verenvuoto ja hätätoimenpiteen tarve ovat pulmallisia, koska uusien oraalisten trombiinin tai FXa-estäjien antikoagulaatiovaikutuksia ei ainakaan toistaiseksi voi kumota nopeasti.

Eteisvärinätutkimuksissa sattuneiden haittatapahtumien (äkillinen toimenpide tai vakava verenvuoto) hoitokokemuksia ei valitettavasti ole julkaistu. Yksittäisiin potilastapauksiin ja laboratoriohavaintoihin eläimillä ja terveillä koehenkilöillä perustuvia raportteja on julkaistu (Douketis 2010, Eerenberg ym. 2011, van Ryn ym. 2011), mutta näyttö suosituksia varten on niukkaa.

Komplikaatioiden varalta tarvitaan yhtenäiset toimintaohjeet päivystyspoliklinikoille ja operatiivisiin yksiköihin, joissa toimivat lääkärit kohtaavat nämä potilaat etulinjassa. Ohessa (tietoruudut 1–4) esitetään käytännön toimintasuositukset tärkeimpiin oletettuihin dabigatraanihoitoon liittyviin hätätilanteisiin.

Verenvuotokomplikaatioiden hoidossa noudatetaan tunnettuja yleisperiaatteita tromboosiriski huomioiden. Jos antikoagulaatiohoidon aikana tulee uusi tukos tai tukos progredioi, selvitetään edellisen lääkeannoksen ottoajankohta ja hoidon komplianssi sekä varmistetaan tehokas jatkohoito (tietoruutu 1). Yliannos tai lääkkeen kumuloituminen aiheuttaa verenvuotovaaran (tietoruutu 2).

Vakavan verenvuodon hoito ja suuren vuotoriskin toimenpiteeseen valmistautuminen

Suuren tai vakavan verenvuodon hoidossa sekä ennen suuren vuotoriskin kirurgista toimenpidettä joudutaan turvautumaan kalliisiin hyytymistekijävalmisteisiin, joita ovat protrombiinikompleksikonsentraatti (PCC) tai aktivoitu rekombinantti FVIIa (rFVIIa). Rivaroksabaanin aiheuttamat muutokset terveiden vapaaehtoisten hyytymistutkimuksissa kumoutuivat PCC- ja rFVIIa-valmisteilla, mutta dabigatraanin eivät (Eerenberg ym. 2011).

Aktiivihiili voi estää dabigatraanin imeytymistä, jos lääkkeen otosta on alle kaksi tuntia. Dialyysin on arvioitu poistavan dabigatraanista noin 65 %, mutta lääkevaikutus saattaa palautua ektravaskulaaritilasta.

Ainoa selkeä mahdollisuus on tauottaa lääkitys ja odottaa vaikutuksen häviämistä puoliintumisajan perusteella (dabigatraani 1–5 vrk, rivaroksabaani 1–2 vrk munuaisten toiminnasta riippuen). Maksan vajaatoimintapotilailla lääkkeen aineenvaihdunnan ja hyytymistekijäsynteesin häiriöiden yhteisvaikutukset voivat olla arvaamattomia.

Toimenpiteiden tarve ja kiireellisyys on arvioitava kriittisesti. Vakavassa verenvuodossa ja kiireellisissä toimenpiteissä on pyrittävä antikoagulaatiovaikutuksen kumoamiseen (tietoruudut 3-4). Lääke tauotetaan ja hemostaasi korjataan korvaamalla verituotteita ja hyytymistekijöitä, mahdollista K-vitamiinin vajetta, hypokalsemiaa ja -magnesemiaa, välttämällä hypotermiaa, asidoosia ja pyrkimällä normotensioon. Toimenpiteissä hemostaasia tuetaan paikallisin keinoin (esimerkiksi kudosliima) ja toimenpiteet suoritetaan huolellisella kirurgisella tekniikalla.

Laboratoriokokeiden tulkinta akuuttitilanteessa vaatii kokemusta

Laboratoriossa eri lääkeaineiden vastetta ja hemostaasin tilaa voidaan arvioida, mutta se edellyttää useita menetelmiä (Joutsi-Korhonen, tässä numerossa). Kliininen tilanne, esimerkiksi maksan vajaatoiminta, K-vitamiinin vaje, leikkauksen jälkitila, akuutti vuoto ja annettu hyytymistekijäkorvaushoito, vaikuttaa merkittävästi tulosten tulkintaan.

Dabigatraania saavalla potilaalla lääkevaikutuksen poistumisen herkin mittari on trombiiniaika (Trombai). Jos se on normaali, lääkevaikutusta ei ole. Sen sijaan tromboplastiiniaika (TT/INR) ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT) ovat epäherkkiä, eli lääkevaikutusta voi olla, vaikka tulokset olisivat normaalit.

Esimerkiksi Pradaxa-lääkkeen määrääjän oppaassa esiintyvä APTT < 80 sekuntia ei ole riittävä turvallisen toimenpiteen mittari. Pidentyneet Trombai ja APTT sekä kohonnut INR yhdessä kuvaavat merkittävää lääkevaikutusta ja verenvuotovaaraa. Akuutissa tilanteessa lääkkeen eliminoitumisen ja jatkohoidon kliininen ja laboratorioseuranta on aiheen 12–24 tunnin välein. Laboratoriokokeiden kliinisestä tulkinnasta tarvitaan huomattavaa lisätutkimusta ja kokemusta.

Monialaisia kansallisia suosituksia kaivataan

Hätätilanteisiin tulee valmistautua päivystyspoliklinikoilla ja toimenpideyksiköissä kirjallisin suosituksin. Nämä tulee laatia monialaisesti ja niiden tulee olla kansallisesti yhtenäisiä. Kansainvälisiltä alan organisaatioilta (esimerkiksi American Collage of Chest Physicians ja International Society of Thrombosis and Hemostasis) odotetaan pian kannanottoa ja toimintaohjeita hätätilanteiden varalle uusien antikoagulanttien käytön yleistyessä.

Erityisesti uusiin antikoagulantteihin liittyvistä verenvuotokomplikaatioista ja niiden hoidosta on kertynyt vasta vähän tietoa. Antikoagulaatiohoidon aikana syntyvä vaikea verenvuotokomplikaatio tulee kirjata sairauskertomukseen ICD-10 luokituksen mukaisesti (D68.32). Komplikaatiosta laaditaan myös haittavaikutusilmoitus Fimealle.

Elina Armstrong

Tomi Niemi
LT, hematologian erikoislääkäri

HUS Meilahden kolmiosairaala, Hyytymishäiriöyksikkö
Dosentti, anestesiologian erikoislääkäri

Osastonylilääkäri, HUS Töölön sairaala, Neurokirurgian klinikka, anestesiologian yksikkö



Kirjallisuutta:

Eerenberg ES, ym. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: A Randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011.



Levi M, ym. Bleeding in patients receiving vitamin K antagonists who would have been excluded from trials on which the indication for anticoagulation was based. Blood 2008; 111: 4471–6.



Mayer SA, ym. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2008; 358: 2127–37.



van Ryn J, ym. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–27.