Julkaistu numerossa 4/2013
Teemat

Tyypin 2 diabeteksessa hyperglykemian hoitotavoite on yksilöllinen

[Lataa PDF]

Yleisesti ottaen hyperglykemian tehokas lääkehoito parantaa tyypin 2 diabeetikon ennustetta erityisesti silmä- ja munuaiskomplikaatioiden ja jonkin verran sydänsairauksien suhteen. Hoito on vaikuttavinta, kun se aloitetaan varhain. Iäkkäille ja monisairaille liian tehokas hoito voi olla jopa haitallista.

Tyypin 2 diabeetikkojen ennustetta heikentää erityisesti noin kolminkertainen vakavien sydäntapahtumien riski. Tyypin 2 diabeetikoiden hyperglykemian hoitotavoitteet ovat vaihdelleet 10 viime vuoden aikana merkittävästi. Lisäksi hyperglykemian hoitoon on tullut useita uusia lääkeaineryhmiä.

Luonnollinen ajatus on, että mitä lähempänä verensokeriarvot ovat terveiden henkilöiden arvoja, sitä parempi on ennuste ajatellen diabeteksen komplikaatioita eli silmä-, munuais- ja hermovaurioita, sydän- ja muita verisuonisairauksia ja myös kuolleisuutta. Viimeisimmät tutkimukset kuitenkin osoittavat, että asia ei ole näin yksiselitteinen.

Hoitotavoitteet ovat tiukentuneet

Tyypin 2 diabeteksen hyperglykemian hoitotavoitteet ovat tiukentuneet merkittävästi viime vuosikymmeninä. Aiemmin katsottiin riittävän, että potilaat pysyvät oireettomina. Verensokerin seurantaa ei edes suositeltu, koska potilaiden elämänennusteen katsottiin olevan niin huono, ettei heille ehdi kehittyä silmä- tai munuaismuutoksia.

1990-luvulla alettiin aktiivisesti hoitaa tyypin 2 diabeetikkojen sepelvaltimotautia ohitusleikkauksin ja pallolaajennuksin, jolloin heidän ennusteensa parani. Havaittiin, että kun potilaat elävät pidempään, heille kehittyy silmä- ja munuaismuutoksia samaan tapaan kuin tyypin 1 diabeetikoille. Siksi alettiin pyrkiä tehokkaampaan hyperglykemian hoitoon.

Lisäksi useissa poikkileikkaus- ja seurantatutkimuksissa osoitettiin, että huono sokeritasapaino on yhteydessä lisääntyneeseen sydäninfarktiriskiin ja kuolleisuuteen. Muodostui käsite: tyypin 2 diabetes on valtimotauti.

UKPDS-tutkimus oli käännekohta

Ratkaisevan sysäyksen parempaan hoitotulokseen pyrkimiselle antoi brittiläinen vuonna 1998 julkaistu UKPDS-tutkimus (UK Prospective Diabetes Study). Hoitotasapainoa seurattiin 2–3 kuukauden keskimääräistä verensokeritasoa kuvaavin HbA1c-mittauksin (terveiden viitealue 4,2–6,0 %).

Tutkimuksessa (n = 4 200) osoitettiin, että vastasairastuneilla, keski-iältään 53-vuotiailla tyypin 2 diabeetikoilla tehostettu hyperglykemian hoito 10 vuoden ajan (HbA1c keskimäärin 7,0 %, vertailuryhmässä 7,9 %) vähensi tilastollisesti merkitsevästi silmämuutosten kehittymistä noin 20 % ja munuaismuutosten kehittymistä noin 30 %. Sydäninfarktit eivät estyneet tilastollisesti aivan merkitsevästi (p = 0,052), eikä myöskään kokonaiskuolleisuus vähentynyt.

Saman tutkimuksen jälkiseurantatulokset raportoitiin vuonna 2008, jolloin kaikki potilaat olivat olleet rutiinihoidon piirissä 10 vuoden ajan ja ryhmien HbA1c-arvot olivat olleet samalla tasolla, noin 7,7 %. Tällöin ilmeni, että alun perin tehostetun hoidon ryhmän sydäninfarktiriski oli tilastollisesti merkitsevästi (p = 0,01) 15 % pienempi ja kokonaiskuolleisuus oli 13 % pienempi (p = 0,007). Tulokset voidaan tulkita niin, että ensimmäisinä vuosina ylläpidetty hyvä sokeritasapaino on keskeistä komplikaatioiden eston kannalta.

Hyperglykemian tehostetun hoidon uudemmat tutkimukset

UKPDS-tutkimuksessa tehostetunkin hoidon ryhmässä HbA1c-arvot olivat kuitenkin selvästi terveiden arvoja korkeammat. Siksi 2000-luvun alussa käynnistettiin kolme suurta satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta, joissa pyrittiin normaaleihin tai lähes normaaleihin HbA1c-arvoihin. Hoitavien lääkärien oli mahdollista määrätä potilaille kaikkia käytettävissä olevia suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä, myös yhdessä insuliinin kanssa.

ACCORD-tutkimukseen (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) osallistui 10 200 keski-iältään 62-vuotiasta potilasta, joiden diabetes oli kestänyt 10 vuotta. Heistä 35 %:lla oli ollut aiempi valtimotautitapahtuma. Intervention kesto oli keskimäärin 3,5 vuotta. HbA1c oli lähtötilanteessa 8,1 %. Aktiivihoitoryhmässä saavutettu HbA1c-taso oli 6,4 %, vertailuryhmässä 7,5 %. Sydäntapahtumissa todettiin viitteellinen 10 %:n vähenemä (p = 0,16), mutta yllättäen kokonaiskuolleisuus suureni merkitsevästi 22 % (p = 0,04). Vakavia, lääkintähenkilöstön apua vaativia hypoglykemioita oli interventioryhmässä kolme kertaa suuremmalla potilasjoukolla kuin vertailuryhmässä (10,5 % vs. 3,5 %).

ADVANCE-tutkimukseen (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) osallistui 11 100 keski-iältään 66-vuotiasta potilasta, joiden diabetes oli kestänyt 8 vuotta. Potilaista 32 %:lla oli ollut aiempi valtimotapahtuma. Seuranta-aika oli 5 vuotta ja HbA1c lähtötilanteessa 7,5 %. Interventioryhmässä saavutettu HbA1c oli keskimäärin 6,5 % ja vertailuryhmässä 7,3 %. Valtimotautitapahtumissa (riskisuhde 0,94; p = 0,32) tai kuolleisuudessa (riskisuhde 0,93; p = 0,28) ei todettu merkitsevää eroa ryhmien välillä. Mikrovaskulaarikomplikaatioissa (mikroalbuminuria ja retinopatia yhdistettynä) todettiin 14 % pienentynyt riski (p = 0,01). Vakavia hypoglykemioita oli enemmän intensiiviryhmässä (2,7 % vs. 1,5 %, p = 0,001).

VADT-tutkimukseen (Veterans Affairs Diabetes Trial) osallistui 1 800 keski-iältään 60-vuotiasta potilasta, joiden diabetes oli kestänyt keskimäärin 11,5 vuotta. Aiempi kardiovaskulaaritapahtuma oli ollut 40 %:lla. Lähtötilanteessa HbA1c oli huono, 9,4 %. 6 vuoden seuranta-aikana HbA1c oli interventioryhmässä 6,9 % ja vertailuryhmässä 8,4 %. Kardiovaskulaaritapahtumissa (p = 0,14) tai kokonaiskuolleisuudessa (p = 0,62) ei havaittu minkäänlaista eroa ryhmien välillä. Diabeettisen retinopatian vaikeutumista tapahtui viitteellisesti vähemmän intensiiviryhmässä (p = 0,07), ja niiden potilaiden osuus, joilla valkuaisen eritys virtsaan lisääntyi, oli suurempi kontrolliryhmässä (p = 0,01). Vakavia hypoglykemioita oli kolme kertaa useammin intensiiviryhmässä (9 vs. 3 tapausta / 100 potilasvuotta, p = 0,001).

Miksi tehostetun hoidon uusien tutkimusten tulokset olivat pettymys?

Kun otetaan huomioon UKPDS-tutkimuksen positiiviset tulokset tehostetun hoidon merkityksestä ennusteelle, tulokset lähemmäs normoglykemiaa pyrkivän hoidon tutkimuksista (ACCORD, ADVANCE ja VADT) olivat suuri pettymys.

Mahdollisia selityksiä uusien interventiotutkimusten yllättäviin tuloksiin voi olla useita.
a) Uusien tutkimusten potilaat olivat sairastaneet jo pitkään diabetesta, ja diabeteksen kesto oli merkittävä ennustava tekijä komplikaatioille. UKPDS-tutkimuksessa potilaat olivat vastasairastuneita.
b) Normoglykemiaan pyrittiin käyttämällä useiden lääkkeiden yhdistelmiä. Esimerkiksi ACCORD-tutkimuksessa insuliinia käyttäneistä 62 %:lla oli lisäksi vähintään kolme suun kautta otettavaa lääkettä.
c) Potilaiden paino nousi esimerkiksi ACCORD-tutkimuksessa intervention seurauksena rajusti (28 %:lla paino nousi vähintään 10 kg).
d) Uusissa tutkimuksissa suurella osalla potilaista oli jo lähtötilanteessa tiedossa sairastettu valtimotapahtuma.
e) Interventioon liittyi vakavia hypoglykemioita, joilla voi olla vahva yhteys sydänkuolemiin.
f) Seuranta-aika oli uusissa tutkimuksissa lyhyempi kuin UKPDS-tutkimuksessa.
g) Statiinihoito, jota ei vielä ollut käytössä UKPDS-tutkimuksessa, saattaa voimakkaasti sydäntapahtumia vähentävänä peittää mahdollisen hyperglykemian hoidon merkityksen.

Onko väliä, miten hoitoa tehostetaan?

UKPDS-tutkimuksessa ei normaali- tai lähes normaalipainoisten potilaiden tapauksissa ollut merkitystä sillä, aloitettiinko hoito insuliinilla vai sulfonyyliurealla. Sen sijaan lihavilla (vähintään 20 %:n ylipaino) metformiinihoito oli ennusteen kannalta merkitsevästi muita hoitomuotoja parempi aloitushoito.

Koska vaikeat hypoglykemiat saattavat liittyä sydänkuolemiin, voidaan olettaa, että hypoglykemioita aiheuttamattomat lääkkeet, kuten metformiini, olisivat ennusteen kannalta parempia. ACCORD-tutkimuksessa noin 90 % intensiiviryhmän potilaista käytti rosiglitatsonia, millä on todennäköisesti ollut vaikutusta ainakin suureen painon nousuun.

Uusina lääkeryhminä ovat 6 viime vuoden aikana tulleet käyttöön inkretiinilääkkeet eli DPP4-estäjät ja GLP-1-analogit. Näiden etuna on se, että ne eivät lisää hypoglykemiariskiä eivätkä aiheuta painon nousua. Mitään näiden ryhmien lääkkeistä ei ole tutkittu ennen markkinoille tuloa erityisesti mahdollisia sydänhyötyjä silmällä pitäen. Toistaiseksi julkaistut meta-analyysit viittaavat siihen, että niiden käyttöön ei liity ainakaan suurentunutta kardiovaskulaaritapahtumien riskiä. Käynnissä on useita laajoja tutkimuksia, joissa selvitetään, onko näillä lääkkeillä mahdollista vähentää tyypin 2 diabetekseen liittyvää suurta kardiovaskulaarisairastavuutta ja -kuolleisuutta.

Päivitetty suomalainen diabeteksen hoitosuositus korostaakin yksilöllisyyttä HbA1c-tavoitetta asetettaessa.

Uusien lääkkeiden mahdolliset sydänhaitat täytyy tutkia

Lääkeviranomaiset ovat myös alkaneet vaatia, että kaikki uudet diabeteslääkkeet tulee tutkia mahdollisen sydänhaitan varalta. Lokakuussa 2013 julkaistiin kaksi satunnaistettua tutkimusta DPP4-estäjistä.

EXAMINE-tutkimuksessa (Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin versus Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome) annettiin 1,5 vuoden ajan muun diabeteshoidon ohella aloglipitiiniä tai lumetta 5 400:lle keski-iältään 61-vuotiaalle potilaalle, joilla oli hiljattain ollut akuutti sepelvaltimotapahtuma. Potilaiden lähtö-HbA1c oli 8,0 %, ja heillä oli ollut diabetes 7 vuoden ajan. HbA1c oli alogliptiiniryhmässä 0,36 %-yksikköä matalampi. Mitään eroa ei todettu ryhmien välillä sydäninfarkteissa, aivohalvauksissa tai kardiovaskulaarikuolleisuudessa.

SAVOR-tutkimuksessa (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) annettiin 2,1 vuoden ajan saksagliptiiniä tai lumetta muun lääkityksen lisäksi 16 500:lle keski-iältään 65-vuotiaalle potilaalle, joiden diabetes oli kestänyt 10 vuotta ja joista 80 %:lla oli jo aiemmin todettu valtimotauti ja 43 %:lle oli tehty myös sepelvaltimotoimenpide. HbA1c laski 8,0 %:sta saksagliptiiniryhmässä 7,5 %:iin ja lumeryhmässä 7,8 %:iin. Mitään eroa ei todettu ryhmien välillä sydäninfarkteissa, aivohalvauksissa eikä kardiovaskulaari- tai kokonaiskuolleisuudessa, mutta saksagliptiiniryhmässä hieman suurempi osa potilaista joutui sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan takia.

Miten tehokkaasti hyperglykemiaa pitäisi hoitaa?

Edellä kuvattujen tutkimusten perusteella voidaan todeta, että hyperglykemian hoidolla voidaan kiistatta parantaa ennustetta mikrovaskulaarikomplikaatioiden ja erityisesti munuaissairauden synnyn suhteen. Valtimosairauksien osalta tilanne ei ole yhtä selvä. Liian tiukka hoitotasapaino voi iäkkäämmille, pitkään diabetesta sairastaneille ja jo valtimotaudin merkeistä kärsiville olla jopa haitallista.

Syyskuussa 2013 päivitetty suomalainen diabeteksen hoitosuositus korostaakin yksilöllisyyttä HbA1c-tavoitetta asetettaessa: vastasairastuneilla, muutoin terveillä potilailla tavoite on hypoglykemiaa aiheuttamattomia lääkkeitä käytettäessä alle 6,5 %, mutta iäkkäillä, monisairailla, kauan sairastaneilla tavoite voi olla 8 % tai jopa korkeampi.

Tapani Rönnemaa

Tapani Rönnemaa

LKT, sisätautiopin professori
Turun yliopisto