Julkaistu numerossa 4/2014
Ex tempore

D-vitamiinin yleiset terveysvaikutukset: riisitaudista molekyylibiologiaan

D-vitamiinin puutos aiheuttaa lapsille riisitautia ja aikuisille osteomalasiaa. D-vitamiinin vaikutukset ihmisen terveyteen ovat monitahoiset, ja niiden molekyylitason mekanismeista on saatu viime vuosina uutta tietoa.

Perinteisen tiedon mukaan D-vitamiinin puute aiheuttaa luuston mineralisaation häiriön, joka ilmenee lapsilla luuston deformaatioina eli riisitautina ja aikuisilla luuston pehmenemistautina eli osteomalasiana. Riisitautiin kuuluvat kuitenkin luutaudin lisäksi myös lihasheikkous, infektioalttius ja anemia.

Mitä tiedetään riisitaudin oireiden mekanismeista? Entä mitä teoreettista perustaa on D-vitamiinin laaja-alaisille terveysvaikutuksille koko elämänkaaren aikana?

Lihasheikkous

Riisitaudissa raajojen kipu ja lihasheikkous korjautuivat 6–12 viikossa antamalla D-vitamiinia 20–180 mikrog vuorokaudessa (Al-Said ym. 2009, Fabbriciani ym. 2010, van der Heyden ym. 2004, Prabhala ym. 2000).

D-vitamiinin puutteesta johtuva lihasheikkous on yhdistetty myös ikääntyneiden kaatumisiin ja luunmurtumiin. Murtumat vähenevät, kun seerumin kalsidioli on yli 60 nmol/l (Bischoff-Ferrari 2012).

Satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa annettiin D-vitamiinia 100 mikrog vuorokaudessa 4 kuukauden ajan. D-vitamiinia saaneiden seerumin kalsidioli nousi tasolta 44 nmol/l tasolle 80 nmol/l. Samalla lihasten tuman D-vitamiinireseptoreiden määrä kasvoi 30 % ja lihassäikeiden koko 10 % (Ceglia ym. 2013).

Luontainen immuniteetti ja infektiot

Riisitaudille tyypilliset hengitystieinfektiot (Karatekin ym. 2009) selittyvät synnynnäisen immuniteetin heikkoudella. D-vitamiinia tarvitaan makrofagien antimikrobisten peptidien tuotannossa (Alitalo 2010, Walker ja Modlin 2009).

NHANES III -tietokannan yli 18 000 henkilöllä seerumin kalsidioli oli käänteisessä suhteessa ylähengitysteiden infektioihin (Ginde ym. 2010).

Lapsitutkimuksessa (n = 743, ikä 3–15 vuotta) alle 50:n ja 75 nmol/l:n kalsidiolitasoilla ilmeni suurempiin pitoisuuksiin verrattuna 70 % ja 50 % vähemmän laboratoriotutkimuksella vahvistettuja hengitysteiden virusinfektioita (Science ym. 2013).

Anemia, myelofibroosi ja muut fibroosisairaudet

Riisitaudin ja myelofibroosin yhteys raportoitiin ensimmäisen kerran 50 vuotta sitten (Say ja Berkel 1964). Myöhemmät tapausselostukset osoittavat riisitautiin liittyvän myelofibroosin paranevan D-vitamiinihoidolla (Balkan ym. 2005, Cooperberg ja Singer 1966, Stéphan ym. 1999, Yetgin ym. 1989).

D-vitamiinin puute liittyy muihinkin fibroottisiin sairauksiin, kuten maksafibroosiin, jossa syntyy arpikudosta solujen välitilaan (Nobili ja Reif 2014). Keskeinen myofibroblasteja aktivoiva sytokiini on TGF-beeta-1 (transformoiva kasvutekijä beeta-1), jota kalsitrioli estää (Beilfuss ym. 2014).

Seerumin kalsidiolin on osoitettu olevan käänteisessä suhteessa TGF-beeta-1:n pitoisuuteen (Isik ym. 2012). Lasten rasvamaksassa myös maksan fibroottisten muutosten määrä oli käänteisessä suhteessa kalsidiolin pitoisuuteen alueella 35–75 nmol/l (Nobili ym. 2014).

Eläinmallissa D-vitamiini esti maksakirroosin kehittymistä (Abramovitch ym. 2011).

TGF-beeta-1 on fibroosin keskeinen tekijä myös luuytimessä (Le Bousse-Kerdiles ym. 2008, Verrecchia ja Mauviel 2007), keuhkoissa (Al-Alawi ym. 2014), munuaisissa (Ito ym. 2013, Nolan ym. 2014) ja systeemisessä skleroosissa (sklerodermassa) (Zerr ym. 2014).

Diabetes

D-vitamiinireseptoreita voidaan osoittaa dendriittisoluissa, aktivoiduissa T-lymfosyyteissä ja haimasaarekkeen beetasoluissa (Hewison ym. 2004). Kokeellinen haimansaareketulehdus estyy aktiivilla D-vitamiinilla (Chakhtoura ja Azar 2013).

Pikkulapsilla D-vitamiinilisä 50 mikrog/vrk vähensi tyypin 1 diabeteksen vaaraa noin 30 %, mutta pienemmästä alle 6,5 mikrog/vrk:n saannista ei ollut hyötyä (The EURODIAB Substudy 2 Study Group 1999, Hyppönen ym. 2011, Marjamäki ym. 2010). Lasten D-vitamiinin annosta on vähennetty vuoden1964 tasolta 50 mikrog/vrk nykytasolle 10 mikrog/vrk, ja samaan aikaan diabeteksen esiintyvyys on kolminkertaistunut (Hyppönen 2010).

Paksusuolen syöpä

D-vitamiini säätelee yli 60:ta geeniä, joilla on yhteys solujen kasvuun, jakautumissykliin, apoptoosiin, immuuni- ja tulehdusvasteeseen, angiogeneesiin ja solujen adheesio-ominaisuuksiin (Picotto ym. 2012).

Yhdysvalloissa on osoitettu käänteinen yhteys UVB-säteilyn ja paksusuolen syövän välillä (Garland ja Garland 1980).

Meta-analyysissä paksusuolen syövän riski pieneni annosvasteisesti seerumin kalsidiolin pitoisuusvälillä 15–115 nmol/l. Riski puolittui tasoon 15 nmol/l verrattuna, kun seerumin kalsidioli oli tasolla 60 nmol/l (Grant 2010). Tulokset perustuivat kalsidiolin kertamittauksiin ennen syöpädiagnoosia.

Psoriaasi

Ihopsoriaasi tunnetusti lievenee etelän auringossa. Systeemisesti annetun kalsitriolin psoriaasia hoitava vaikutus raportoitiin jo vuonna 1985. Tämä hoito unohtui kuitenkin nopeasti, kun osoitettiin, että paikallisesti iholle annettuna kalsitrioli oli tehokas eikä aiheuttanut hyperkalsemiaa kuten systeeminen kalsitrioli.

Tapausselostuksen (Werner de Castro ym. 2012) mukaan myös D3-vitamiin anto (60 mikrog/vrk) paransi ihon psoriaasimuutokset 2 kuukaudessa. D-vitamiinin merkitykseen viittaa se, että psoriaasipotilaiden fibroblastit ovat osittain resistenttejä kalsitriolin vaikutukselle (MacLaughlin ym. 1985) ja psoriaasipotilaiden D-vitamiinireseptorin geenissä on raportoitu monimuotoisuutta (Okita ym. 2002).

MS-tauti

MS-tauti on merkitsevästi yleisempää pohjoisilla leveysasteilla verrattuna eteläisten leveysasteiden väestöihin (Simpson ym. 2011). Ennen taudin puhkeamista mitatun matalan kalsidiolin on todettu liittyvän merkitsevästi suurempaan sairastumisriskiin erityisesti silloin, kun mittaus oli tehty ennen 20 vuoden ikää (Munger ym. 2006).

Viiden vuoden seurannassa alle 50 nmol/l:n kalsidiolitaso ennusti MS-taudissa merkitsevästi huonompaa taudin kulkua kuin yli 50 nmol/l:n taso (Ascherio ym. 2014).

D-vitamiinia (350 mikrog/vrk) on käytetty MS-taudin tukihoitona (Smolders ym. 2011). Osalla MS-potilaista on D-vitamiinin aktivoitumista häiritsevä geenivirhe (Ramagopalan ym. 2011), jota ei ole havaittu terveillä.

Näyttö D-vitamiinin terveysvaikutuksista

Monien sekoittavien tekijöiden vuoksi väestöjen sairastavuuden liittäminen UVB-säteilyn määrään ei osoita kausaliteettia. Pohjoisten ja eteläisten väestöjen sairastavuuden analyysit tekee kuitenkin kiinnostaviksi se, että sama D-vitamiinin suojavaikutus on havaittu toistuvasti ja että tapausten ja kontrollien määrä on suuri. Etenevään hoitotutkimukseen verrattuna erona on myös, että tämänkaltainen tarkastelu esittää pitkäaikaisen D-vitamiinin saannin tai puutteen vaikutukset. Uusimmissa väestövertailuissa on myös tieto D-vitamiinin pitoisuudesta ennen sairauden puhkeamista. Tällöin voidaan sulkea pois esimerkiksi syöpäsairauden D-vitamiinin tasoa alentava vaikutus, mikä vahvistaa kausaliteettia.

Prediagnostista D-vitamiinitasoa on suhteutettu sairastavuuteen ryhmissä, joita on seurattu 6–13 vuotta. Brittiläinen 14 000 henkilön seuranta osoitti, että verrattuna alhaisempiin pitoisuuksiin kalsidiolin seerumtaso 90–120 nmol/l vähensi merkitsevästi hengitystiesairauksia, sydän- ja verenkiertosairauksia, luunmurtumia ja yleistä kuolemanriskiä (Khaw ym. 2014).

Amerikkalaisessa 1 700 iäkkään seurantatutkimuksessa prediagnostiseen alle 50 nmol/l:n kalsidiolitasoon liittyi tämän rajan ylittäviin verrattuna kolminkertainen dementiariski (Littlejohns ym. 2014).

Äidin D-vitamiinin puute voi vaikuttaa lapsen kehitykseen pitkään

D-vitamiinin terveysvaikutukset näkyvät jo sikiössä, vastasyntyneessä ja yksilön myöhemmässä kehityksessä. Perinataaliajan D-vitamiinin puutoksella saattaa olla luustoon, astmaan, diabetekseen ja MS-tautiin liittyviä vaikutuksia, jotka heijastuvat vielä aikuisiälläkin.

Kyse voi olla epigeneettisestä vaikutuksesta, jossa D-vitamiinin puutteen aiheuttama niin sanottu imprinting-ilmiö vaikuttaa kohdegeeneistään kaukana oleviin säätelykohtiin (Cooper ym. 2006, Harvey 2013, Kaludjerovic ja Vieth 2010). Tähän viittaa esimerkiksi se, että odottavien äitien kalsidiolin taso oli suorassa suhteessa heidän lastensa luun tiheyteen vielä 20 vuoden iässä; mikäli äidin kalsidioli oli ollut alle 50 nmol/l, nuoren aikuisen luuntiheys oli merkitsevästi tavallista pienempi (Zhu ym. 2013).

Ilari Paakkari

Ilari Paakkari

LKT, emeritusprofessori
Helsingin yliopisto, biolääketieteen laitos