Julkaistu numerossa 4/2014
Teemat

Uusien mikrobilääkkeiden kehittäminen on mahdollista

[Lataa PDF]

 

Mikrobilääkeresistenssi vaarantaa infektioiden hoidon, ja uusien mikrobilääkkeiden kehittäminen on elintärkeää. Lääkeyritysten, yliopistojen ja pienyritysten yhteinen eurooppalainen ENABLE-hanke etsii uusia gramnegatiivisiin bakteereihin tepsiviä mikrobilääkkeitä. Suomesta hankkeeseen osallistuvat Helsingin yliopisto ja Northern Antibiotics Oy.

Yleistyvän mikrobilääkeresistenssin takia on tärkeää kehittää kemialliselta rakenteeltaan ja vaikutusmekanismeiltaan uusia bakteerilääkkeitä. Niitä voidaan löytää seulomalla tutkittavaa bakteeria vastaan suunnattujen yhdisteiden kirjastoja. Yhdisteitä voidaan kehittää tiettyyn vaikutusmekanismiin muun muassa molekyylimallinnuksen ja kemoinformatiikan keinoin.

Mikrobilääkkeiden kehittäminen ei ole lääkeyrityksille välttämättä kovin houkuttelevaa, koska lääkkeitä käytetään vain lyhytkestoisesti. Lisäksi uusien mikrobilääkkeiden käyttöä pyritään usein rajoittamaan tilanteisiin, joissa vanhemmat lääkkeet eivät tehoa. Mikrobilääkekehitykseen tarvitaankin uusia lähestymistapoja, esimerkiksi tehokkaita ja riittävästi rahoitettuja lääkeyritysten ja julkisten toimijoiden välisiä yhteistyöhankkeita.

Mikrobilääkeresistenssi kehittyy vääjäämättä

Bakteerien mikrobilääkeresistenssi on tyypillisesti kehittynyt 15 vuoden aikana lääkeaineen käyttöönotosta, mutta esimerkiksi oksatsolidinoneihin kuuluvan linetsolidin ja lipopeptideihin kuuluvan daptomysiinin tapauksissa resistenssi kehittyi jo 5 vuodessa (Clatworthy 2007).

Toistaiseksi on olemassa muutamia resistentteihin bakteereihin tehoavia niin sanottuja viimeisen linjan mikrobilääkkeitä, mutta nekin ovat laajemmassa käytössä ongelmallisia. Esimerkiksi polymyksiineihin kuuluva kolistiini tehoaa vielä monilääkeresistentteihin bakteereihin (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter sp.), mutta se on munuaistoksinen.

Vuosina 2000–2012 markkinoille tulleista 22 mikrobilääkkeestä kymmenen on synteettistä alkuperää, kaksi luonnonainetta ja kymmenen luonnonaineista johdettua yhdistettä (Butler 2013). Nämä luonnonaineet ja niiden johdannaiset ovat pääosin peräisin sädesienistä ja sienistä. Uusimpia EMAn hyväksymiä mikrobilääkkeitä ovat keftolotsaani-tatsobaktaamiyhdistelmä ja vankomysiiniä muistuttava, puolisynteettisiin lipoglykopeptideihin kuuluva dalbavansiini. Dalbavansiinia käytetään metisilliiniresistenttien Staphylococcusten aiheuttamiin iho- ja pehmytkudostulehduksiin. Myyntiluvan saaneista antibiooteista ainoastaan tigesykliini edustaa uutta kemiallista yhdisteluokkaa eli glysyylisykliinejä.


"Mikrobilääkkeiden kehittäminen ei ole lääkeyrityksille välttämättä kovin houkuttelevaa."

Mikrobilääkkeiden uudet vaikutuskohteet

Suuri ongelma gramnegatiivisiin bakteereihin tepsivien mikrobilääkkeiden kehittämisessä on niiden soluseinän kaksinkertainen rakenne, joka estää tehokkaasti monien yhdisteiden pääsyn bakteerisolun sisään. Lisäksi esimerkiksi Pseudomonas aeruginosalla on tehokkaita effluksipumppuja, jotka pumppaavat mikrobilääkkeen ulos solusta.

Tähänastiset keinot uusien antibioottien löytämiseksi ovat pääasiassa perustuneet 1) soluseinän rakenneosan, peptidoglykaanin, synteesin estoon (beetalaktaamit), 2) lähetti-RNA:n tulkintaan perustuvaan proteiinisynteesiin vaikuttamiseen (aminoglykosidit, tetrasykliinit), 3) DNA:n kahdentumiseen liittyvien topoisomeraasien estoon (fluorokinolonit), 4) DNA:n kopioimiseen lähetti-RNA:ksi liittyvien RNA-polymeraasien estoon (rifampisiini) sekä 5) bakteerin solukalvon rakenteen muokkaamiseen ja hajottamiseen (polymyksiini) (Silver 2011).

Uusiksi lääkekehityskohteiksi on esitetty bakteerisolun ulkokalvon proteiineja. Tällaisia voisivat olla esimerkiksi bakteerien niin sanottuun laumatuntoon (quorum sensing) liittyvät proteiinit ja pumput, jotka vastaavat bakteerien tarvitsemien ravintoaineiden soluun kuljettamisesta. Uusien kohdeproteiinien löytämiseksi voidaan lisäksi tunnistaa bakteerin kasvun, replikaation, elinkykyisyyden ja eloonjäämisen kannalta välttämättömiä bakteerigeenejä, jotka eivät olisi homologisia ihmisgeenien kanssa (Sakharkar 2008).

Esimerkkeinä viime aikoina lääketeollisuuden ja yliopistojen tutkimista mielenkiintoisista kohteista ovat UDP-3-O-asetyyli-N-asetyyliglukosamiinideasetylaasi, FtsZ (Filamenting temperature-sensitive mutant Z) ja homoseriinitransasetylaasi. Näistä ensimmäinen osallistuu gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvon lipopolysakkaridien biosynteesiin, toinen on bakteerien jakautumiseen osallistuva proteiini ja kolmas vastaa bakteerien metioniini-aminohapon biosynteesistä.

ENABLE-projektista uusia resistentteihin bakteereihin tehoavia lääkeaineita

Lääketeollisuus on äskettäin aloittanut yhteistyöhankkeita yliopistojen kanssa tehostamaan alkuvaiheen mikrobilääketutkimusta. Näistä yksi on viime helmikuussa alkanut kuusivuotinen Innovative Medicines Initiativen ENABLE-hanke (European Gram-Negative Antibacterial Engine, www.imi.europa.eu/content/enable), jossa pyritään etsimään uusia antibiootteja gramnegatiivisia bakteereja vastaan (Rex 2014).

ENABLEssa on mukana neljä eurooppalaisen lääketeollisuuden kattojärjestöön EFPIAan kuuluvaa lääkeyritystä, 18 yliopistoa ja kymmenen pienyritystä. Hanketta koordinoivat GlaxoSmithKline ja Uppsalan yliopisto. Suomesta hankkeeseen osallistuvat Helsingin yliopisto ja Northern Antibiotics Oy.

ENABLE-hankkeen tutkimuksen kohteena ovat Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter baumannii. Hankkeen kunnianhimoisena tavoitteena on luoda tehokas johtolankamolekyylejä kehittävä tutkimusympäristö ja saada ainakin yksi lääkeainekandidaatti vaiheen I kliinisiin kokeisiin. Hanke on rahoitusmäärältään ja osallistujiensa puolesta ainutlaatuinen yritys, jossa lääketeollisuuden toimijat ja julkiset toimijat yhdessä kehittävät uusia mikrobilääkkeitä.

Paula Kiuru

Paula Kiuru

FT, tutkijatohtori
Helsingin yliopisto, farmasian tiedekunta, farmaseuttisen kemian ja teknologian osasto

Jari Yli-Kauhaluoma

Jari Yli-Kauhaluoma

FT, professori
Helsingin yliopisto, farmasian tiedekunta, farmaseuttisen kemian ja teknologian osasto