Julkaistu numerossa 1/2011

Iäkkään alentunut munuaistoiminta – vaikutukset lääkehoitoon

Alentunut munuaistoiminta vaikuttaa merkittävästi useiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan, tehoon ja turvallisuuteen. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys iäkkäässä väestössä tulee tulevaisuudessa huomattavasti lisääntymään. Munuaistoiminnan arvioinnin tulisi sisältyä kaikkien iäkkäiden potilaiden lääkehoitopäätöksiin. Käytännön potilastyössä tähän antavat hyvän avun tarkoitusta varten kehitetyt suomalaiset tietokannat.

Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan (munuaiskerästen suodatusnopeus < 60 ml/min/1,73 m2 tai munuaisvaurio) ilmaantuvuus ja esiintyvyys ovat iäkkäässä väestössä selvästi lisääntymässä. Tähän ilmiöön vaikuttaa todennäköisesti kroonisten kansansairauksien, kuten kohonneen verenpaineen ja diabeteksen sekä niiden liitännäissairauksien parantunut hoito, mikä lisää potilaiden elinikää ja siten todennäköisyyttä munuaisten vajaatoiminnan kehittymiselle vanhemmalla iällä (Abdelhafiz AH ym. 2008). Ilmiön laajuutta kuvaa hyvin havainto, että Varsinais-Suomessa tehdyssä iäkkäiden väestötutkimuksessa (keski-ikä 74 vuotta) todettiin 36 %:lla tutkituista munuaisten vajaatoiminta (Wasén ym. 2004). Tästä huolimatta iäkkäät on jätetty edelleen harmittavan usein pois lääkkeiden myyntilupahakemuksiin sisältyvistä farmakokineettisistä tutkimuksista.

Viime aikoina on käyty vilkasta keskustelua siitä, onko ikääntymiseen liittyvä munuaistoiminnan heikentyminen yhtä merkittävä riskitekijä erilaisille päätetapahtumille (sydän- ja verisuonitaudit, uremia) kuin erilaisiin sairauksiin ja riskitekijöihin liittyvä krooninen munuaisten vajaatoiminta keski-ikäisessä väestössä. Voidaan kuitenkin olettaa, että munuaistoiminnan alentumisen etiologia ei vaikuta sen yhteydessä todettuihin muutoksiin lääkkeiden farmakokinetiikassa. Näiden muutosten huomioon ottaminen on erityisen tärkeää iäkkäiden, usein monilääkittyjen potilaiden lääkehoidosta päätettäessä. Oikealla annostelulla pyritään välttämään yleensä lääkkeiden toksisia vaikutuksia, mutta vähintään yhtä tärkeää on välttää lääkkeiden aliannostelua.

Miksi munuaistoiminta alenee ikääntymisen myötä?

Munuaisten toimintaa kuvaava munuaiskerästen suodatusnopeus (glomerular filtration rate, GFR) on ihmisellä korkeimmillaan noin 20-vuotiaana (noin 100 ml/min/1,73 m2), mutta alkaa laskea tämän jälkeen keskimäärin 5 ml/min/1,73 m2 kutakin seuraavaa kymmentä vuotta kohti (Wetzels ym. 2007). Tätä iänmukaista GFR:n laskua nopeuttavat muun muassa kohonnut verenpaine, tupakointi, diabetes ja lihavuus.

Eläinmallien perusteella tärkeimmiksi fysiologisiksi syiksi ikääntymiseen liittyvään GFR:n laskuun on ehdotettu muun muassa vähentyneeseen sydämen minuuttitilavuuteen liittyvää alentunutta munuaisten verenkiertoa sekä verisuonten lisääntynyttä supistumisherkkyyttä ja vähentynyttä laajenemisherkkyyttä, jotka vähentävät munuaisten suojautumiskykyä esimerkiksi iän mukana yleistyvää korkeaa verenpainetta vastaan (Weinstein ja Anderson 2010). Samasta syystä iäkkään potilaan munuaiset reagoivat herkästi toksisille lääkeaineille ja äkilliselle munuaisverenkierron vähentymiselle esimerkiksi kuivuman yhteydessä.

Näiden fysiologisten syiden seurauksena kehittyvät ikääntymiseen liittyvät tyypilliset munuaisten toiminnalliset ja rakenteelliset muutokset, kuten valkuaisvirtsaisuus, munuaiskerästen skleroosi ja niiden määrän väheneminen sekä sidekudoksen määrän lisääntyminen koko munuaiskudoksen alueella. Nämä muutokset ovat miehillä jonkin verran yleisempiä kuin naisilla, joilla estradiolin on arveltu toimivan suojaavana tekijänä.

Alentuneen munuaistoiminnan vaikutukset farmakokinetiikkaan

Munuaisten vajaatoiminta tunnetusti vähentää munuaisten kautta poistuvien lääkeaineiden ja niiden aineenvaihduntatuotteiden eliminaatiota. Tämä saattaa muodostua yllättävän suureksi ongelmaksi myös silloin, kun lääkkeen munuaisten kautta poistuva aineenvaihduntatuote on hyvin aktiivinen, vaikka itse lääkeaine poistuisikin vain pieneltä osalta munuaisten kautta (esimerkiksi morfiini). Alentuneella munuaistoiminnalla on lisäksi monia muita tärkeitä vaikutuksia lääkkeiden farmakokinetiikkaan (Olyaei ja Bennett 2009, Verbeeck ja Musuamba 2009).

Alentunut munuaistoiminta saattaa lisätä joidenkin oraalisten lääkkeiden biologista hyötyosuutta vähentämällä niiden metaboliaa maksassa ja suoliston alueella (esimerkiksi propranololi, sildenafiili). Toisaalta munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä usein käytettävät fosforinsitojat voivat vähentää muiden lääkeaineiden imeytymistä ruoansulatuskanavasta (esimerkiksi fluorokinoloni-ryhmän antibiootit); samansuuntaisesti vaikuttaa myös munuaisfunktion laskuun ja potilaan ikääntymiseen usein liittyvä mahalaukun pH:n nousu.

Myös potilaan nestetasapainolla on oma merkityksensä lääkevaikutuksiin. Iäkkäillä potilailla kehon nestetilavuus on yleensä pienentynyt johtaen samalla lääkeannoksella tavallista suurempiin lääkeainepitoisuuksiin kuin nuoremmilla potilailla. Toisaalta munuaisten vajaatoimintaan usein liittyvä kehon solunulkoinen nesteylimäärä saattaa johtaa tavallista pienempiin lääkeainepitoisuuksiin ja siten lääkkeiden aliannosteluun.

Monien lääkeaineiden sitoutuminen plasman proteiineihin on vähentynyt iäkkäillä munuaispotilailla. Tämän on arveltu johtuvan muun muassa valkuaisvirtsaisuuteen ja/tai aliravitsemukseen liittyvästä matalasta veren albumiinipitoisuudesta. Tällöin monen lääkeaineen aktiivinen, vapaana plasmassa oleva osuus suurenee, mikä puolestaan lisää lääkevaikutusta ja haittavaikutusriskiä. Tyyppiesimerkkejä tällaisista lääkkeistä ovat fenytoiini ja varfariini. Haittavaikutusriskin vähentämiseksi tällaisten lääkkeiden annostelun tulisikin perustua lääkkeen plasmassa vapaana olevan osuuden mittaamiseen kokonaispitoisuuden sijaan. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää lääkeaineen vaikutusta kuvaavaa biomarkkeria, kuten varfariinin käytön yhteydessä tehdäänkin (INR-seuranta).

Munuaistoiminnan arviointi osaksi iäkkäiden lääkehoitopäätöksiä

Munuaistoiminnan arviointi tulisi sisällyttää kaikkien yli 65-vuotiaiden potilaiden lääkehoitoa koskeviin päätöksiin. Pitkäaikaislääkityksen annos on myös ajoittain hyvä arvioida lisääntyvien ikävuosien myötä muuttuvan munuaisfunktion vuoksi. Tähän arviointiin ei iäkkäillä riitä pelkkä plasman (tai seerumin) kreatiniinipitoisuuden mittaaminen. Iän myötä pienentyvään lihasmassaan liittyy kehon kreatiniinin määrän pieneneminen. Siksi plasman kreatiniini saattaa todellisen GFR:n laskiessa pysyä pienikokoisella iäkkäällä potilaalla hyvinkin pitkään lähellä viitearvon ylärajaa, vaikka hänelle olisi jo kehittynyt vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta. Tämä ongelma voidaan osittain ohittaa käyttämällä munuaistoiminnan arvioon seerumin kystatiiniarvon mittaamista, mutta menetelmä ei ole vielä vakiintunut yleiseen käyttöön.

Käyttökelpoisin menetelmä munuaistoiminnan arviointiin on potilaan tietojen (potilaan ikä, sukupuoli ja tarvittaessa pituus sekä plasman kreatiniinipitoisuus) syöttäminen joko Cockcroft-Gaultin tai MDRD-tutkimuksen laskukaavoihin. Molempiin kaavoihin perustuva GFR-laskuri löytyy esimerkiksi Terveysportista. Näistä kahdesta Cockcroft-Gaultin kaavaa on käytetty jo pitkään apuna lääkeannosten arviointiin, mutta tuoreen tutkimuksen mukaan MDRD-kaava on vähintään yhtä tarkka tähän käyttötarkoitukseen (Stevens ym. 2009). Laskukaavat on kehitetty tutkimuksista, joiden osanottajista korkeintaan 25 % on ollut yli 65-vuotiaita, joten niiden antamiin tuloksiin tulee suhtautua tietyllä varauksella. Itse pitäisin kuitenkin tässä potilasryhmässä MDRD-kaavaa ensisijaisena vaihtoehtona, koska se perustuu munuaispotilaiden aineistoon eli väestönosaan, jonka lihasmassa on pienempi kuin terveen yleisväestön.

Mika Kastarinen neuvoo käyttämään suomalaisia lääkehoitotietokantoja.

Tietokannoista apua käytännön potilastyöhön

Jos munuaistoiminta vaikuttaa lääkeaineen erittymiseen, on ylläpitoannoksen sovittamiseen kolme vaihtoehtoa: annoksen pienentäminen, annosvälin pidentäminen tai näiden vaihtoehtojen yhdistäminen. Lääkeannoksen pienentämisellä saadaan tasaiset lääkeainepitoisuudet, mutta annosvälin ollessa liian lyhyt voi lääkeaineen kumuloitumis- ja toksisuusriski olla suurentunut. Pelkkä annosvälin pidentäminen voi puolestaan johtaa liian pieniin lääkeainepitoisuuksiin. Parhaaseen lopputulokseen päästäänkin usein yhdistämällä edellä mainitut toimintatavat.

Käytännön lääkärin on suositeltavaa käyttää lääkeannosten ja annosvälien arviointiin tähän tarkoitukseen erinomaisesti soveltuvaa, syksyllä 2009 Terveysportissa julkaistua Renbase-tietokantaa (Wuorela ym. 2009). Tietokanta antaa lääkärin syöttämien tietojen perusteella arvion potilaan munuaistoiminnasta ensisijaisesti MDRD-kaavaa käyttäen sekä suosituksen lääkkeen annostelusta. Tietokannassa on varattu oma osio myös varsinaisille munuaistoksisille lääkkeille.

Lähes joka kolmannella 75 vuotta täyttäneellä suomalaisella on käytössä yli 10 lääkettä. Ainakin lääkehoidon aloittamisen yhteydessä kannattaa hyödyntää Fimean verkkosivulta löytyvää iäkkäiden lääkityksen tietokantaa, joka antaa arvion lääkeaineen soveltuvuudesta 75 vuotta täyttäneille ja tiedot tavallisimmista haitta- ja yhteisvaikutuksista tässä ikäryhmässä. Tietokannassa viitataan myös tarvittaessa Renbase-tietokantaan ja SFINX-interaktiotietokantaan. Iäkkäiden lääkityksen tietokantaa tullaan päivittämään entistä toiminnallisempaan suuntaan lähiaikoina.

Mika Kastarinen
LT, dosentti, sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri
Ylilääkäri, Fimea

Viitteet:

Abdelhafiz AH, ym. The epidemiologic challenge of chronic kidney disease in older patients. Postgrad Med 2008;120:87-94.

Olyaei AJ, Bennett WM. Drug dosing in the elderly patients with chronic kidney disease. Clin Geriatr Med 2009;25:459-527.

Stevens LA, ym. Comparison of drug dosing recommendations based on measured GFR and kidney function estimating equations. Am J Kidney Dis2009;54:33-42.

Wasén E, ym. Estimation of glomerular filtration rate in the elderly: a comparison of creatinine-based formulae with serum cystatin C. J Intern Med 2004;256:70-8.

Weinstein JR, Anderson S. The aging kidney: physiological changes. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:302-7.

Verbeeck RK, Musuamba T. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009;65:757-73.

Wetzels JFM, ym. Age- and gender-specific reference values of estimated GFR in Caucasians: The Nijmegen Biomedical Study. Kidney Int 2007;72:632-7.

Wuorela M, ym. Tietokannasta tukea munuaisten vajaatoimintapotilaan lääkehoidon valintoihin. Suom Lääkäril 2010;65:3047-9.