Julkaistu numerossa 2/2015
Teemat

Klotsapiiniin liittyvät valkosoluhaitat haittavaikutusrekisterissä

[Lataa PDF]

Agranulosytoosi on klotsapiinille ominainen riski, minkä vuoksi valkosoluarvojen seuranta on klotsapiinihoidon aikana pakollista. Fimean haittavaikusrekisterin tietojen perusteella verenkuvaseurannalla on parannettu klotsapiinihoidon turvallisuutta ja todennäköisesti estetty kuolemantapauksia Suomessakin.

Agranulosytoosin kehittyminen on klotsapiinihoidolle ominainen riski, jonka takia lääkkeen käyttöaihetta on rajattu hoitoresistenttiin skitsofreniaan. Klotsapiinin aiheuttaman agranulosytoosin syntymekanismia ei tunneta, eikä sen kehittymistä voi yksilötasolla ennakoida etukäteen. Valkosoluarvojen seuranta on pakollista koko klotsapiinihoidon ajan. Potilasta tulee jokaisella käynnillä muistuttaa hakeutumaan lääkäriin heti, jos hänelle ilmaantuu infektioon tai neutropeniaan viittaavia oireita.

Fimean vuonna 1973 perustettuun haittavaikutustietokantaan on kirjattu kaikki Suomessa tehdyt klotsapiiniin liittyvät haittavaikutusilmoitukset siitä lähtien, kun lääke vuonna 1975 tuli markkinoille. Klotsapiinin käyttö kiellettiin agranulosytoositapausten vuoksi samana vuonna, mutta sitä on voitu käyttää erityisluvallisena vuodesta 1976 lähtien ja uudestaan myyntiluvallisena joulukuusta 1990 lähtien tarkoin rajatuin ehdoin.

Haittavaikutusrekisterin tiedot

Klotsapiinista on ajanjaksolla 1975–1.2.2015 tehty yhteensä 907 haittavaikutusilmoitusta, joista 679 ilmoituksessa (75 %) kuvataan valkosoluihin kohdistuvia haittoja. Näistä ilmoituksista 345 (51 %) koski miehiä ja 334 (49 %) naisia. Potilaiden ikä oli keskimäärin 42 vuotta (vaihteluväli 13–81 vuotta). Ilmoitettuja haittoja olivat muun muassa granulosytopenia (245 ilmoitusta), agranulosytoosi (198), neutropenia (76) ja leukopenia (47).

Agranulosytoosia koskevissa ilmoituksissa viive klotsapiinin aloittamisesta agranulosytoosin kehittymiseen vaihteli muutamasta päivästä 14 vuoteen (mediaani n. 2 kk). Sen jälkeen, kun klotsapiini sai uudestaan myyntiluvan vuoden 1990 lopulla, agranulosytooseja on ilmoitettu vuosittain 2–15 (kuvio 1).

Fimean haittavaikutusrekisteriin ilmoitettujen, klotsapiinin käyttöön liittyneiden agranulosytoositapausten määrä v. 1991–2014.

Klotsapiinin käyttöön liittyen on ilmoitettu yhteensä 31 kuolemaa, joista 14 tapauksessa kuolema johtui agranulosytoosista ja sitä seuranneesta infektiosta. Näistä kahdeksan tapausta on vuodelta 1975 ja loput kuusi vuosilta 1988, 1989, 1990, 1994, 2001 ja 2011. Viive klotsapiinin aloittamisesta fataaliin verenkuvahaittaan vaihteli muutamasta viikosta 4 vuoteen (mediaani 2,5 kk). Klotsapiinin kulutus on kasvanut vuosittain (kuvio 2), mutta kuolemaan johtaneiden agranulosytoositapausten määrä ei ole haittavaikutusrekisterin tietojen perusteella lisääntynyt.

Klotsapiinin kulutus (DDD / 1 000 asukasta / vrk) Fimean lääkekulutustietojen perusteella v. 1993–2014. Klotsapiinin DDD (defined daily dose) on 0,3 g.

On huomioitava, että Fimean haittavaikutusilmoitusjärjestelmän tarkoitus on saada signaaleja uusista, aiemmin tunnistamattomista haittavaikutuksista tarkempia jatkoselvittelyjä varten. Haittavaikutusrekisteriin ilmoitetaan tuntematon osa tapahtuneista lääkehaitoista, eikä haittavaikutusrekisteri sovellu lääkehaittojen todellisen esiintyvyyden arviointiin. Klotsapiinin aiheuttamien fataalien verenkuvahaittojen osalta tietoja voidaan kuitenkin pitää suhteellisen luotettavina.

Pohdinta

Klotsapiinin rooli hoitoresistentin skitsofrenian hoidossa on ollut korvaamaton, ja siksi klotsapiini on vakavista verenkuvahaitoista huolimatta yhä markkinoilla. Arviolta 0,8 %:lle klotsapiinihoitoa saavista potilaista kehittyy agranulosytoosi. Suurin osa tapauksista (n. 70 %) esiintyy ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana, mutta agranulosytoosi voi kehittyä milloin vain klotsapiinihoidon aikana, jopa vuosien kuluttua hoidon aloituksesta (taulukko 1).

Klotsapiiniin liittyvän agranulosytoosin arvioitu esiintyvyys Ison-Britannian Clozaril-potilaiden elinaikainen valvontajärjestelmä -rekisterin perusteella.

Pakollisena turvatoimenpiteenä on verenkuva tutkittava ennen hoidon aloittamista ja valkosolujen ja neutrofiilien määrää seurattava viikoittain ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana ja vähintään 4 viikon välein sen jälkeen. Seurantaa on jatkettava koko hoidon ajan ja 4 viikkoa sen jälkeen, kun hoito on lopetettu. Potilasta on jokaisen lääkärikäynnin yhteydessä muistutettava hakeutumaan lääkäriin heti, jos hänelle ilmaantuu infektioon tai neutropeniaan viittaavia oireita. Lisäksi klotsapiinia saa määrätä enintään sen määrän, joka tarvitaan kahden verikontrollin välillä. Agranulosytoosi korjaantuu yleensä klotsapiinin lopettamisen jälkeen, ja granulosyyttikasvutekijät nopeuttavat valkosoluarvojen normalisoitumista.

Klotsapiinivalmisteiden tuotetietojen mukaan agranulosytoosin esiintyvyys ja siihen liittyvä kuolleisuus ovat vähentyneet huomattavasti verenkuvaseurannan myötä. Fimean haittavaikutusrekisteritietojen perusteella pakollisilla varotoimenpiteillä on todennäköisesti estetty kuolemantapauksia Suomessakin. Verenkuvan seuranta ja potilaan informointi on tärkeää koko klotsapiinihoidon ajan.

   
Tiina Jaakkola

Tiina Jaakkola

LT
Ylilääkäri, Fimea

Kari Salmela

Kari Salmela

Farmaseutti
Lääketurvakoordinaattori, Fimea