Julkaistu numerossa 2/2015
Teemat

Voiko lääkehoitojen hyötyjä lisätä ja haittoja vähentää farmakogeneettisen tiedon avulla?

[Lataa PDF]

Yksilöiden välinen vaihtelu lääkkeiden aikaansaamissa hyödyissä ja haitoissa johtuu osittain perinnöllisistä tekijöistä. Geenitestit voivat auttaa tiettyjen lääkkeiden annostarpeen arvioinnissa ja lääkehoidon tarkoituksenmukaisemmassa kohdentamisessa.

Miksi toinen kivusta kärsivä potilas saa kodeiinista merkittävää väsymystä ja pahoinvointia, kun toisella sama annos ei aiheuta haittoja muttei lievitä kipuakaan? Miksi joillekin kihtiä sairastaville kehittyy allopurinolista vaikea ihoreaktio? Miksi statiinit aiheuttavat joillekin lihasvaurion? Olisivatko nämä haitat ennakoitavissa ja estettävissä farmakogeneettisten testien avulla?

Haittavaikutusten ilmaantuminen riippuu monesta tekijästä. Monet lääkehaitat ovat riippuvaisia lääkeaineen pitoisuudesta elimistössä, mutta sama lääkeannos voi eri potilailla johtaa hyvin erilaisiin plasman lääkeainepitoisuuksiin. Lääkkeen annoksen lisäksi sen pitoisuuteen vaikuttavat useat yksilölliset tekijät. Tärkeimmät näistä ovat potilaan ikä, koko, munuaisten toiminta sekä muut sairaudet ja lääkitykset. Pitoisuuteen vaikuttavat myös useat geenit, jotka säätelevät lääkeaineiden imeytymistä, jakautumista, metaboliaa ja erittymistä.

Etenkin lääkeainemetaboliaan osallistuvien entsyymien toiminnassa tiedetään olevan perinnöllistä vaihtelua, mikä voi aiheuttaa jopa monikymmenkertaisia eroja lääkeainepitoisuuksiin. Perinnölliset erot lääkeaineen vaikutuskohteessa voivat myös vaikuttaa lääkkeen tehoon, annostarpeeseen ja haittavaikutusriskiin. Lisäksi eräät yliherkkyysreaktiot ja muut immunologisella mekanismilla syntyvät haitat johtuvat osittain perintötekijöistä.

CYP2D6-entsyymin toiminta poikkeaa monella suomalaisella tavanomaisesta

Maksan CYP2D6-entsyymi osallistuu monen lääkeaineen metaboliaan. Perinnöllisten tekijöiden vuoksi noin 6 %:lta suomalaisista CYP2D6-entsyymi puuttuu täysin tai sen aktiivisuus on hyvin heikko. Tällaisilla niin kutsutuilla hitailla tai keskinopeilla metaboloijilla CYP2D6:n välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuudet nousevat ja haittavaikutusten riski kasvaa. Toisaalta CYP2D6-entsyymiä voi geenimonistuman takia olla tavallista enemmän, jolloin lääkeainepitoisuudet voivat jäädä alhaisiksi ja teho heikoksi. Tällaisia niin kutsuttuja erittäin nopeita CYP2D6-metaboloijia on noin 7 % suomalaisista.

Muun muassa trisykliset masennuslääkkeet metaboloituvat CYP2D6-entsyymin välityksellä. Esimerkiksi amitriptyliinin sopiva annos hitaille CYP2D6-metaboloijille on keskimäärin noin puolet pienempi kuin niille, joiden CYP2D6-metabolianopeus on tavanomainen. Sen sijaan erittäin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla trisyklisten masennuslääkkeiden teho saattaa jäädä heikommaksi matalien lääkeainepitoisuuksien vuoksi. Lääkeannoksen suurentaminen voi tällöin kuitenkin olla ongelmallista: vaikka vaikuttavan lääkeaineen pitoisuus on matala, voi sen metaboliitteja muodostua enemmän, ja myös niihin liittyy haittavaikutuksia.

CYP2D6-entsyymin aktiivisuus voi vaikuttaa myös eräiden aihiolääkkeiden tehoon ja haittavaikutusriskiin. Esimerkiksi kodeiini muuttuu aktiiviseksi morfiiniksi CYP2D6-entsyymin välityksellä. Jos tämä entsyymi ei toimi, morfiinia ei juuri muodostu ja kodeiinin kipua lievittävä vaikutus jää puuttumaan. Jos potilas on erittäin nopea CYP2D6-metaboloija, kodeiinista voi muodostua moninkertaisia määriä morfiinia. Se taas altistaa vakaville haittavaikutuksille, kuten hengityslamalle. Samoin rintasyövän hoidossa käytetty tamoksifeeni aktivoituu CYP2D6-välitteisesti. Hidas CYP2D6-metabolia heikentää tamoksifeenin tehoa.

Tieto genotyypistä voisi nopeuttaa varfariinin oikean annoksen löytymistä

Varfariinilla on tunnetusti kapea terapeuttinen leveys. Liian matala annos ei suojaa riittävästi tukoksilta, mutta liian suuri annos lisää vuotoriskiä. Varfariinin keskimääräinen annostarve vaihtelee yli 20-kertaisesti potilaiden välillä, ja sopivaa ylläpitoannosta joudutaan usein hakemaan pitkään. Varsinkin hoidon alussa annos saattaa olla jopa viikkoja optimaalisen hoitotason ulkopuolella, jolloin komplikaatioiden riski on suurentunut.

CYP2C9-entsyymillä on keskeinen merkitys varfariinin aineenvaihdunnassa. Noin 2–3 %:lla suomalaisista CYP2C9-entsyymi toimii heikosti perinnöllisten tekijöiden vuoksi. Tällöin tavanomaisilla varfariiniannoksilla voidaan saada nopeasti aikaan liian voimakas veren hyytymistä estävä vaikutus. Varfariinin tarvittava annos voi eri henkilöiden välillä erota jopa 10-kertaisesti eri CYP2C9-genotyypin perusteella. Myös varfariinin vaikutuskohteen K-vitamiiniepoksidireduktaasin (VKORC1) perinnölliset erot vaikuttavat varfariinin annostarpeeseen. Yhdessä potilaan iän ja painon kanssa CYP2C9- ja VKORC1-geenimuutokset selittävät noin 50–60 % yksilöiden välisistä eroista varfariinin annostarpeessa. Kun aloitetaan varfariinihoitoa, genotyyppi huomioimalla voitaisiin nopeuttaa oikean annoksen löytämistä ja siten todennäköisesti vähentää haittariskiä. Geenitutkimus ei kuitenkaan korvaa potilaan ja varfariinin vaikutusten tarkkaa seurantaa.

CYP2C19-geenitesti voisi parantaa klopidogreelin käytettävyyttä

Verihiutaleiden paakkuuntumista estävä klopidogreeli aktivoituu CYP2C19-entsyymin välityksellä. Tämän entsyymin toiminta on heikentynyt tai se puuttuu kokonaan noin 20 %:lta suomalaisista. Heillä klopidogreelin teho voi jäädä riittämättömäksi ja tukosriski kasvaa.

Vaihtelevan tehon vuoksi klopidogreeli on osittain korvautunut uudemmilla verihiutaleen estäjillä. Geenitestin avulla voisi olla mahdollista täsmentää potilasvalintaa ja siten parantaa klopidogreelin käytettävyyttä.

Geenimuutos SLCO1B1 c.521T>C altistaa simvastatiinin lihashaitoille

Statiineihin liittyvien lihashaittojen tarkkaa mekanismia ei tunneta, mutta tiedetään, että vaikutus on osittain riippuvainen lääkeaineen pitoisuudesta. Simvastatiini kulkeutuu maksasoluihin muun muassa OATP1B1-kuljetusproteiinin avulla. Tätä proteiinia koodaavan SLCO1B1-geenin yleinen geenimuutos c.521T>C heikentää OATP1B1:n toimintaa, minkä vuoksi simvastatiinin pitoisuus plasmassa nousee, lihashaittojen riski suurenee ja simvastatiinin kolesterolia alentava teho voi heiketä.

Suomalaisista noin kolmasosa on perinyt SLCO1B1 c.521T>C -geenimuutoksen toiselta vanhemmaltaan, eli he ovat heterotsygootteja. Noin 4 % suomalaisista on perinyt muutoksen molemmilta vanhemmiltaan, toisin sanoen he ovat homotsygootteja. Homotsygooteilla simvastatiinipitoisuus nousee keskimäärin kolminkertaiseksi verrattuna niihin potilaisiin, joilla on tavallinen genotyyppi. Jopa 18 % geenimuutoksen SLCO1B1 c.521T>C suhteen homotsygooteista saa merkittävän lihashaittavaikutuksen, kun simvastatiiniannos on 80 mg.

Jos potilaalla on genotyyppinsä vuoksi suuri todennäköisyys saada lihashaitta, kannattaisi harkita sellaista statiinia, jonka pitoisuuksiin SLCO1B1-geenimuunnos vaikuttaa vähemmän. Tällaisia ovat pravastatiini, rosuvastatiini ja fluvastatiini.

HLA-genotyypin määrityksellä voitaisiin vähentää allopurinolin ja abakaviirin haittoja

Lääkeaineen pitoisuudesta riippuvien haittojen lisäksi on sellaisia lääkehaittoja, jotka tuntuvat ilmaantuvan sattumanvaraisesti ja arvaamatta. Kyseiset haitat eivät yleensä liity lääkeaineen tunnettuun vaikutusmekanismiin, vaan ne saattavat johtua esimerkiksi elimistön poikkeavasta immunologisesta reaktiosta. Joidenkin lääkeaineiden kohdalla on pystytty tunnistamaan näille reaktioille altistavia perinnöllisiä tekijöitä.

Kihtilääke allopurinoli on yleensä hyvin siedetty, mutta se aiheuttaa noin yhdelle potilaalle tuhannesta vakavan yliherkkyysreaktion. HLA-B*58:01-geenin kantajalla riski on kuitenkin yli 10-kertainen. Yliherkkyysreaktioita esiintyisi huomattavasti vähemmän, jos allopurinoli aloitettaisiin vain niille, joilta kyseistä geenimuotoa ei löydy. Etenkin aasialaissyntyisillä geenitestauksen merkitys korostuu, koska kyseinen HLA-alatyyppi on Aasiassa yleinen.

HLA-genotyyppi on yhdistetty muihinkin lääkkeisiin liittyviin yliherkkyysreaktioihin. HIV-lääke abakaviiria ei aloiteta ilman HLA-testausta, sillä HLA-B*57:01-geenin kantajilla on noin 50–60 %:n riski saada yliherkkyysreaktio, kun se on muilla korkeintaan 3 %. Myös karbamatsepiinin ja fenytoiinin käyttöön liittyviä vakavia yliherkkyysreaktioita voitaisiin todennäköisesti vähentää seulomalla tiettyjä HLA-genotyyppejä. Karbamatsepiinia ei tulisi aloittaa aasialaista alkuperää oleville potilaille ilman edeltävää geenitestausta, koska karbamatsepiinin aiheuttamalle vakavalle ihoreaktiolle altistava HLA-variantti on yleinen Aasiassa.

Ennakoiva geenitestaus ei aina kannata

Joissakin tapauksissa yhteys haittavaikutuksen ja altistavan geenin välillä ei ole riittävän voimakas, jotta geenitestiä voitaisiin käyttää ennakoivasti estämään haittoja. Näin on esimerkiksi amoksisilliini-klavulaanihapon ja flukloksasilliinin aiheuttamissa harvinaisissa maksavaurioissa, joiden riski liittyy tiettyihin HLA-genotyyppeihin. Näissä tapauksissa geenitesti voi kuitenkin olla hyödyksi esimerkiksi silloin, kun selvitetään syytä näiden lääkkeiden käytön aikana ilmenneelle maksaentsyymipitoisuuksien nousulle.

Maria Paile-Hyvärinen

Maria Paile-Hyvärinen

LT, erikoistuva lääkäri
HUSLAB, kliininen farmakologia

Mikko Niemi

Mikko Niemi

LT, farmakogenetiikan professori, ylilääkäri
Helsingin yliopisto ja HUSLAB, kliininen farmakologia