Julkaistu numerossa Harvinaissairaudet
Teemat

Kystiseen fibroosiin tulossa uusia lääkehoitoja

©iStock/iLexx
©iStock/iLexx

Kystinen fibroosi on esimerkkitauti monogeenisten tautien lääkekehityksestä. Uudet lääkkeet saattavat muuttaa merkittävästi potilaiden hoitoa tulevaisuudessa. Harvinaislääkkeille tyypillisesti uusien mutaatiospesifisten hoitojen kipeänä kääntöpuolena on kuitenkin korkea hinta.

Kystinen fibroosi (cystic fibrosis, CF) on valkoisen väestön yleisin, resessiivisesti periytyvä aineenvaihduntatauti ja sitä sairastaa maailmanlaajuisesti yli 70 000 ihmistä. Suomessa tauti on kuitenkin hyvin harvinainen ja sen esiintyvyys on vain noin 1/25 000. Taudin esiintyvyys muissa länsimaissa on noin 1/2 500.

Maailmanlaajuinen yleisyys on syy siihen, että varhaisimmat yritykset geeniterapiahoidoissa suunnattiin juuri kystiseen fibroosiin. Tautiin on etsitty parantavaa hoitoa jo yli kolmen vuosikymmenen ajan. Tämä kuvaa hyvin monogeenisten tautien geeniterapian hankaluutta, vaikka merkittäviä edistysaskeleita on jo tapahtunut.

Geeniterapian vaikeus on johtanut siihen, että tutkijat ovat kohdentaneet lääketutkimukset viallisen proteiinin rakenteen korjaamiseen. Tämä on luonut uuden lääketutkimusalueen, joka on johtanut myös uusien kystisen fibroosin hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden syntymiseen. Geeniterapioita tutkitaan edelleen laaja-alaisesti kystisen fibroosin hoidossa, mutta toistaiseksi ne eivät ole kliinisessä käytössä.

Taudin oireet johtuvat sitkeän liman tukkivasta vaikutuksesta

Kystinen fibroosi johtuu cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) kloridi-ionikanavan häiriöstä, joka huonontaa kloridi-ionin kuljetusta epiteelisoluissa. Samalla myös veden ja natriumin kulku häiriintyvät. Tämä johtaa kystistä fibroosia sairastavan potilaan limakalvojen kuivumiseen ja sitkeän liman kertymiseen etenkin hengitysteihin, haimaan, maksaan ja suolistoon. Taudin oireet aiheutuvat pääosin sitkeän liman tukkivasta vaikutuksesta.

Sairauden tavallisin muoto on etenevä, ja elinaikaennuste nykyhoidolla on 40–50 vuotta. Erilaiset mutaatiot aiheuttavat eri vaikeusasteisia tauteja, jonka vuoksi lievemmät tautimuodot saattavat jäädä edelleen diagnosoimatta.

CFTR-geenimutaatioita tunnetaan lukuisia

Erilaisia CFTR-geenimutaatioita tunnetaan kaikkiaan lähes 2 000. Euroopassa yleisin mutaatio on F508del, jota kantaa noin 70 % Pohjois-Euroopan väestöstä ja koko Euroopan alueella 50–88 % kystistä fibroosia sairastavista potilaista. Suomessa on kaksi valtamutaatiotyyppiä (394delTT ja F508del), jotka aiheuttavat noin 70–90 % kaikista tapauksista.

Mutaatiotyypit jaetaan karkeasti kuuteen eri luokkaan, jotka johtavat yleistäen joko proteiinin puuttumiseen tai kanavan poikkeavaan rakenteeseen ja toimintaan. Tämä luo haasteen lääkehoidolle, koska ilman geeniterapiaa hoito on mutaatioriippuvaista.

Uudet lääkehoidot ovat mutaatiospesifisiä

Markkinoille on jo tarjolla lääkeaineita luokan 1, 2 ja 3 mutaatioille. Kaikilla lääkkeillä on jo myyntilupa ja käyttöaihe Yhdysvalloissa. Suomeen lääkeaineet eivät vielä ole rantautuneet.

Mutaatiospesifisistä lääkehoidoista markkinoille tuli ensin ivakaftori (kauppanimi Kalydeco). Se on tarkoitettu luokan 3 mutaatioista aiheutuvan kloridikanavan säätelyosan toimintahäiriöön. Ivakaftori pakottaa CFTR-kanavan auki, ja näin kloridi-ionit pääsevät kulkeutumaan epiteelisolun läpi limakalvolle. Lääkeaine on ollut läpimurto taudin hoidossa, koska kysymys on tablettivalmisteesta, joka annostellaan kaksi kertaa päivässä. Jo nyt tutkimukset ja kliininen kokemus ovat osoittaneet lääkkeen tehokkaaksi, mikä tulee todennäköisesti vaikuttamaan potilaiden eliniän ennusteeseen. Kyseinen CFTR-mutaatio on erittäin harvinainen ja esimerkiksi Suomessa lääkkeen käyttäjiä ei tiettävästi ole.

Toinen lääkeaine, atalureeni (Translarna), on suunnattu ensimmäisen luokan mutaatioihin, joissa CFTR-proteiinikanavaa ei muodostu ennenaikaisen CFTR-geenin stop-signaalin vuoksi. Lääkeaine auttaa ribosomeja ohittamaan geenin luennassa tämän kohdan ja näin syntyy lähes toimiva kloridikanava. Atalureeni on saanut myyntiluvan ensin vastaavanlaiseen stop-mutaatioon Duchennen lihasdystrofiassa. Tämä on esimerkki siitä, että yksi lääkeaine, joka korjaa tiettyä geneettistä ongelmaa, voi olla tehokas eri geneettisten sairauksien hoidossa. Tyypin 1 mutaatiot, joihin atalureeni auttaa, ovat harvinaisia kaikissa väestöissä.

Yhdistelmävalmisteesta toiveita valtamutaatioon liittyvän sairauden hoitoon

Maailman valtamutaatio on F508del (tyypin 2 mutaatio), ja siihen liittyvään sairauteen on kuumeisesti etsitty lääkettä. Ensimmäinen onnistunut yritys on syntynyt yhdistämällä ivakaftori uuteen lääkeaineeseen nimeltään lumakaftori (yhdistelmävalmisteen nimi on Orkambi). Kyseisessä mutaatiossa ongelmana on CFTR-proteiinin ennenaikainen hajoaminen ennen kuin CFTR kulkeutuu solun pintaan. Lumakaftori helpottaa CFTR-proteiinin kulkeutumista solun pintaan, jonka jälkeen ivakaftori aukaisee kanavan. Vaikka osittain toimivaa CFTR-kanavaa saadaan enemmän solujen pintaan, on ymmärrettävää, että tilanne ei vastaa tervettä yksilöä. Yhdistelmävalmiste on kuitenkin kliinisissä tutkimuksissa osoittautunut toimivaksi ja se on saanut myyntiluvan hiljattain niin Yhdysvalloissa kuin Euroopassa.

Uusien lääkkeiden kääntöpuolena on korkea hinta

Kystinen fibroosi on erinomainen esimerkki lääketutkimuksen kehityksestä geneettisten sairauksien hoidossa. Jo nyt markkinoille tulleet lääkeaineet tuovat paljon odotuksia ja toiveita varsinkin potilaille, mutta myös lääkäreille.

Uusien lääkkeiden ongelmana on korkea hinta, mihin terveydenhuoltojärjestelmämme eivät ole tottuneet. Lähes poikkeuksetta potilaskohtainen hinta nyt markkinoille tuleville kystisen fibroosin hoitoon tarkoitetuille lääkkeille on toistaiseksi noin 100 000–200 000 euroa/vuosi. 

Harvinaisten tautien lääkekehitys on kallista, mutta parantavien tai merkittävästi elinikää pidentävien lääkeaineiden markkinoille tulo houkuttaa myös taloudellisen hyödyn tavoitteluun. Tämä johtaa yhteiskuntamme eettiseen keskusteluun yhdenvertaisuuden ja inhimillisen kärsimyksen hinnasta.

Uusien lääkkeiden kohdalla on usein kysymys vaurioita ehkäisevästä tehosta, jonka vuoksi lääkkeen todellinen teho tiedetään vasta pahimmillaan vuosikymmenien kuluttua. Nämä lääkeaineet eivät myöskään korjaa jo kehittyneitä vaurioita, vaan mitä aikaisemmin hoito aloitetaan, sitä parempi on todennäköisesti hoidon vaste.

Geneettisten harvinaistautien hoito on murroksessa. Uudet mahdollisuudet tuovat paljon kaivattua toivoa potilaille, mutta samalla on välttämätöntä aloittaa keskustelu hoidon hinnasta, vaikuttavuudesta ja potilaiden yhdenvertaisuudesta. Harvinaistautien kohdalla taloudellinen priorisointi ei kuulu yksittäiselle lääkärille, vaan lääkärin tehtävänä on huolehtia potilaan tasavertaisesta hoidosta ja hyvinvoinnista.

Heikki Lukkarinen

Heikki Lukkarinen

Dosentti, lastentautien erikoislääkäri
Koordinaattori, Harvinaissairauksien yksikkö, Tyks, VSSHP