Julkaistu numerossa Harvinaissairaudet
Teemat

Uusinta uutta: entsyymihoito riisitautiin

©iStock/no_limit_pictures
©iStock/no_limit_pictures

Hypofosfatasia on harvinainen perinnöllinen riisitaudin muoto, jossa luuston vajaa mineraalistuminen johtaa vaikeisiin luusto-ongelmiin. Vaikeimmillaan sairaus johtaa lapsen menehtymiseen jo perinataalivaiheessa, lievemmät muodot diagnosoidaan aikuisiässä. Kliiniseen käyttöön tullut entsyymikorvaushoito on mullistanut hypofosfatasian ennusteen.

Hypofosfatasia on harvinainen perinnöllinen riisitaudin muoto, jossa luuston mineralisaation häiriö johtaa varsin moninaisiin ja vaihtelevanasteisiin ongelmiin. Hypofosfatasia on pitkään ollut riisitaudin ainoa muoto, johon ei ole ollut spesifistä hoitoa.

Hiljattain markkinoille tulleen entsyymikorvaushoidon (asfotaasi alfa, kauppanimi Strensiq) tehosta ja turvallisuudesta on vaikuttavaa lyhyen aikavälin näyttöä vaikeimmissa hypofosfatasian muodoissa. Lisätutkimusta ja laajaa kansainvälistä, pitkäjänteistä yhteistyötä tarvitaan hoidon käyttöaiheiden täsmentämiseksi ja pitkäaikaistulosten selvittämiseksi.

Sairauden harvinaisuuden vuoksi diagnoosi viivästyy usein etenkin lievemmissä muodoissa. Koska diagnoosilla on merkittävä vaikutus hoidon suunnitteluun, on potilaiden tunnistaminen tärkeää myös lievemmissä muodoissa.

Riisitaudin monet kasvot

Riisitaudissa luun mineraalistuminen on häiriintynyt ja seurauksena ovat vaihtelevanasteiset luun pituuskasvun ja muotoutumisen häiriöt sekä mineraalitasapainon muutokset. Tavallisimmin riisitauti johtuu ravitsemuksellisista syistä, erityisesti joko D-vitamiinin tai kalsiumin saannin niukkuudesta. Fosfaatin puute on tavallinen riisitaudin aiheuttaja keskosilla.

Tunnetaan kuitenkin myös useita geneettisiä sairauksia, joissa mineraaliaineenvaihdunnan säätelyn poikkeavuus johtaa riisitautiin. Hypofosfateemisessa riisitaudissa fosfaattia menetetään ylimäärin virtsaan ja fosfaatin puute johtaa luun mineralisaation häiriintymiseen. D-vitamiinin hydroksylaation häiriöt voivat myös aiheuttaa vaikean synnynnäisen riisitaudin. Hypofosfatasia kuuluu riisitautia aiheuttaviin monogeenisiin sairauksiin, mutta siinä luun mineraalistumisen häiriö ei johdu mineraalien vajeesta vaan alkalisen fosfataasin (Afos) puutoksesta.

Hypofosfatasia johtuu alkalisen fosfataasin heikentyneestä toiminnasta

Alkalista fosfataasia koodittavan ALPL-geenin mutaatiot johtavat ei-kudosspesifisen alkalisen fosfataasin toiminnan heikkenemiseen. Sairauden biokemiallisena markkerina toimii seerumin Afos, jonka pitoisuus on potilailla matala.

Normaalisti alkalinen fosfataasi hajottaa substraattejaan pyrofosfaattia, pyridoksaali-5-fosfaattia (PLP) ja fosfoetanolamiinia (PEA), ja geenivirheistä johtuva entsyymin puute johtaa substraattien kertymiseen. Luusto-oireiden kannalta tärkeintä on pyrofosfaatin hajotuksen estyminen: kohonnut pyrofosfaattipitoisuus ja toisaalta alentunut vapaan fosfaatin määrä luun väliaineksessa (osteoidi) estävät hydroksyapatiitin muodostusta ja siten luun mineraalistumista.

Hypofosfatasian vaikeimmissa muodoissa luuston mineraalistuminen on jo sikiökehityksen aikana lähes täysin estynyt. Lievemmissä muodoissa alkalisen fosfataasin toiminta on vain osittain häiriintynyt ja sairaus voi ilmetä vasta myöhemmällä lapsuusiällä tai aikuisiällä.

Yleensä vaikeimmat muodot ovat resessiivisesti ja lievemmät muodot dominantisti periytyviä. Vaikea hypofosfatasia on harvinainen sairaus ja ilmaantuvuuslukujen perusteella arvioituna Suomessa syntyy yksi sairas lapsi muutaman vuoden välein. Lievemmät hypofosfatasian muodot (1–2/10 000 henkeä) ovat kuitenkin selvästi tavallisempia.

Hypofosfatasian oireet, löydökset ja diagnostiikka

Hypofosfatasia jaetaan eri muotoihin sairauden vaikeusasteen ja ilmenemisiän mukaan. Perinataalinen ja infantiilinen muoto kuvaavat sairauden vaikeinta ääripäätä, ja näissä muodoissa luuston mineraalistumisen puutos aiheuttaa oireita jo loppuraskaudesta ja vastasyntyneisyyskaudella. Luiden kasvu on poikkeavaa ja luut ovat lyhyet, poikkeavasti muotoutuneet, murtuma-alttiit ja kasvulinjojen alueella nähdään vaikeat riisitautimuutokset. Rintakehä on pieni, kylkiluut lyhyet ja hennot, mikä vaikeuttaa huomattavasti hengittämistä ja aiheuttaa usein hengitystuen tarvetta. Muita mahdollisia ongelmia ovat hyperkalsemia, hyperkalsiuria ja nefrokalsinoosi, kouristukset, kraniosynostoosi ja muut luuston ulkopuoliset ongelmat.

Lapsuusiän hypofosfatasia ilmenee kuuden kuukauden jälkeen mutta ennen aikuisikää. Tavallisimmat oireet ovat maitohampaiden irtoaminen (juurineen, ilman traumaa ja kipua), hidas pituuskasvu, raajojen virheasennot ja lihasheikkous.

Aikuisiän hypofosfatasia on aikaisemmin ilmeneviä tautimuotoja lievempi. Sen keskeisin piirre on huonosti paranevat rasitusmurtumat osteomalasiasta johtuen. Odonto-hypofosfatasiassa oireita ilmenee vain hampaistossa.

Kaikissa muodoissa sairauden diagnostiikka perustuu ensisijaisesti matalaan S-Afos arvoon: mitä vaikeampi sairauden muoto on kyseessä, sitä matalampi on S-Afos. Erotusdiagnostiikassa tarvitaan muitakin laboratoriotutkimuksia, ja lopullisesti diagnoosi tulisi varmentaa ALPL-geenin mutaatiotutkimuksella.

Entsyymihoito on merkittävästi parantanut vaikean hypofosfatasian ennustetta

Hypofosfatasian hoitoon ei aiemmin ole ollut spesifistä hoitoa. Vuosien kehitystyön jälkeen markkinoille on kuitenkin hiljattain saatu luustospesifinen entsyymivalmiste asfotaasi alfa.

Vuonna 2012 julkaistiin tutkimus, jossa asfotaasi alfaa oli annettu 11 potilaalle, joilla oli henkeä uhkaava hypofosfatasia. Lääke korjasi tehokkaasti jo ensimmäisten hoitokuukausien aikana vaikean luuston mineraalistumisvajeen ja riisitautimuutokset. Kylkiluiden kasvu ja vahvistuminen paransivat hengitysfunktiota ja näistä lapsista suurin osa pääsi odotettua nopeammin vierottumaan hengitystuesta.

Jatkotutkimukset laajemmassa kohortissa ovat vahvistaneet lääkityksen suotuisat vaikutukset. Hoidon myötä kuolemaan tai vaikeaan liikuntavammaisuuteen johtavissa hypofosfatasian muodoissa on sairauden ennuste hoidon myötä olennaisesti muuttunut.

Tutkimukset ovat toistaiseksi kuitenkin enimmillään viiden vuoden kestoisia, eikä hoidon tehosta ja turvallisuudesta pidemmällä aikavälillä ole tietoa. Positiivista tuloksista huolimatta monet asiat kaipaavat vielä jatkotutkimusta. Huolta aiheuttavat muun muassa 3–5 kertaa viikossa ihon alle annettavan pistoshoidon paikalliset haittavaikutukset, osalle potilaista hoidon aikana kehittyvät vasta-aineet, ja mahdolliset luuston ulkopuoliset vaikutukset.

Hoitopäätöksiin vaikuttavat myös entsyymihoidon erittäin korkea hinta. Vaikeimmissa muodoissa hoitopäätös tämän hengenpelastavan lääkityksen aloituksesta on helpompi kuin myöhemmin ilmenevissä muodoissa, joissa oireet ovat lievemmät, mutta hoidosta saatu hyöty kuitenkin todennäköisesti merkittävä ainakin elämänlaadun mittareilla arvioituna.

Outi Mäkitie

Outi Mäkitie

Sigrid Jusélius -lastenendokrinologian professori
Helsingin yliopisto, Lastenklinikka