Julkaistu numerossa 4/2016
Uutta lääkkeistä

Seleksipagi

Uptravi 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600 mikrogrammaa kalvopäällysteinen tabletti, Actelion Registration Ltd

Uptravi on tarkoitettu Maailman terveysjärjestön WHO:n toimintakykyluokkiin II–III kuuluvien aikuispotilaiden keuhkovaltimoiden verenpainetaudin (pulmonaaliarteriahypertensio, PAH) hoitoon, kun endoteliinireseptoriantagonisteilla ja PDE-5:n estäjillä ei ole riittävää tehoa. Uptravin annostitraus vaatii tarkkuutta sekä terveydenhuollon henkilöstöltä että potilaalta.

Keuhkovaltimoiden verenpainetaudin (pulmonaaliarteriahypertensio, PAH) esiintyvyys on eri tutkimusten mukaan 15–60/miljoona asukasta ja ilmaantuvuus 5–10/miljoona asukasta/vuosi. Potilaiden keski-ikä on diagnoosihetkellä 50–65 vuotta, ja potilaista noin kaksi kolmasosaa on naisia. Noin puolella potilaista PAH liittyy muihin sairauksiin, kuten sidekudossairauksiin tai synnynnäiseen sydänvikaan.

Tavallisimipia oireita ovat rasituksen siedon heikkeneminen ja rasitushengenahdistus, muita oireita ovat väsymys, rintakipu, sydämen tykytys, yskä ja äänen käheytyminen. Vaikeassa taudissa saattaa esiintyä muun muassa tajunnanmenetyskohtauksia.

PAH-potilaan ennuste on huono, sillä nykyhoidollakin noin 15 % potilaista kuolee ensimmäisen vuoden aikana. Osa potilaista soveltuu keuhkonsiirtoon.

PAH johtuu pienten distaalisten keuhkoverisuonten seinämän proliferaatiosta ja uudelleen muovautumisesta sekä keuhkoverisuonten etenevästä tukkeutumisesta, joka johtaa keuhkoverenkierron vastuksen kohoamiseen. Taustalla on pienten keuhkovaltimoiden endoteelin häiriintynyt toiminta. PAH:n syiden selviäminen on johtanut uusien, PAH-spesifisten lääkkeiden kehitykseen.

Käytössä olevia lääkehoitovaihtoehtoja ovat endoteliinireseptoriantagonistit (ambrisentaani, bosentaani, masitentaani), prostasykliinianalogit (inhaloitava iloprosti, ihonalaisesti tai suonensisäisesti annosteltava treprostiniili), PDE-5:n estäjät (sildenafiili ja tadalafiili) ja liukoisen guanylaattisyklaasin stimuloijat (riosiguaatti). Lääkehoitoa valittaessa otetaan huomioon sairauden vaikeusaste (toimintakykyluokka) sekä muut mahdolliset sairaudet ja lääkkeet.

Käyttöaihe ja annostus

Uptravi on tarkoitettu WHO:n toimintakykyluokkiin II–III kuuluvien aikuispotilaiden PAH:n pitkäaikaishoitoon joko yhdistelmähoidossa potilaille, joiden tauti ei ole riittävän hyvin hallinnassa endoteliinireseptoriantagonisti- ja/tai PDE-5:n estäjä -hoidolla, tai monoterapiana potilaille, joille nämä hoidot eivät sovellu.

Seleksipagin päätutkimuksessa WHO:n toimintakykyluokituksena käytettiin alun perin sydämen vajaatoimintaa varten kehitetyn NYHA-luokituksen PAH-potilaille tarkoitettua muunnosta. Toimintakykyluokassa I tavanomainen fyysinen aktiivisuus ei aiheuta PAH-potilaalle hengenahdistusta tai väsymystä, rintakipua tai pyörrytystä. Luokassa II oireita tulee tavanomaisen fyysisien aktiivisuuden seurauksena, luokassa III tavanomaista vähäisemmän fyysisen aktiivisuuden seurauksena ja luokassa IV oireita voi olla jo levossa.

Uptravin vasta-aiheita ovat muun muassa vaikea sepelvaltimotauti tai epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti edeltävien 6 kuukauden aikana, kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, vaikeat rytmihäiriöt ja aivoverisuonitapahtumat edeltävien 3 kuukauden aikana.

Kunkin potilaan annos titrataan suurimpaan yksilöllisesti siedettyyn annokseen, joka vaihtelee 200 mikrogrammasta x2/vrk 1600 mikrogrammaan x2/vrk. Suositeltava aloitusannos on 200 mikrogrammaa x2/vrk, ja annosta suurennetaan 200 mikrogrammaa x2/vrk kerrallaan, yleensä viikon välein haittavaikutuksia seuraten.

Uptravia ei saa antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville, keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa aloitusannos on 200 mikrogrammaa x1/vrk ja annosta suurennetaan viikon välein 200 mikrogrammaa x1/vrk kerrallaan. Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville, vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostitrauksessa on noudatettava varovaisuutta.

Siedettävyyden parantamiseksi suositellaan, että Uptravi otetaan ruoan kanssa ja että annosta suurennettaessa ensimmäinen annos otetaan aina illalla. Tabletit niellään veden kera. Tabletteja ei saa pilkkoa, murskata eikä pureskella. Annostitrauksessa muun muassa heikkonäköiset potilaat tarvitsevat apua, jotta he varmasti saavat oikean annoksen sisältävän tablettivahvuuden.

Farmakologia

Seleksipagi on selektiivinen prostasykliinin IP-reseptorin agonisti. Seleksipagi hydrolysoituu aktiiviseksi metaboliitikseen maksan karboksyyliesteraasi 1 -entsyymin (CES1) vaikutuksesta. Aktiivinen metaboliitti on noin 37 kertaa tehokkaampi kuin seleksipagi. IP-reseptoristimulaatio johtaa vasodilatoiviin, proliferaatiota estäviin ja antifibroottisiin vaikutuksiin.

Suun kautta otetun seleksipagin suurimmat havaitut pitoisuudet plasmassa saavutetaan 1–3 tunnissa, aktiivisen metaboliitin puolestaan 3–4 tunnissa. Seleksipagin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 49 %. Seleksipagin terminaalinen puoliintumisaika on 0,8–2,5 tuntia ja sen aktiivisen metaboliitin 6,2–13,5 tuntia.

Seleksipagin ja sen aktiivisen metaboliitin metabolia on CYP2C8- ja CYP3A4-välitteistä. UGT1A3 ja UGT2B7 osallistuvat aktiivisen metaboliitin glukuronidaatioon. Seleksipagi ja sen aktiivinen metaboliitti ovat OATP1B1- ja OATP1B3-kuljetusproteiinien substraatteja.

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla altistus seleksipagille ja sen aktiiviselle metaboliitille suurenee. Lievää (Child–Pugh-luokka A) maksan vajaatoimintaa sairastavilla seleksipagialtistus oli 2 kertaa suurempi ja keskivaikeaa (luokka B) sairastavilla 4 kertaa suurempi kuin terveillä henkilöillä.

Teho

Seleksipagin vaikutusta PAH:n etenemiseen on selvitetty vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa GRIPHON-tutkimuksessa. Siihen otettiin oireisia PAH-potilaita, jotka satunnaistettiin saamaan joko lumetta (n = 582) tai seleksipagia (n = 574) kahdesti vuorokaudessa. Annosta suurennettiin viikon välein 200 mikrogrammaa x2/vrk kerrallaan yksilöllisen ylläpitoannoksen määrittämiseksi (200–1600 mikrogrammaa x2/vrk).

Potilaat olivat keskimäärin 48-vuotiaita (vaihteluväli 18–80), vähintään 75-vuotiaita oli vain 1 %. Potilaista 80 % oli naisia. Lähtötilanteessa WHO:n toimintakykyluokkaan I kuului noin 1 % potilaista, vastaavat osuudet toimintakykyluokissa II, III ja IV olivat noin 46 %, 53 % ja 1 %. Yleisin PAH:n syy oli idiopaattinen tai perinnöllinen (58 % potilaista), sidekudostauti (29 %) ja yksinkertainen korjattu synnynnäinen sydänvika (10 %). Valtaosa potilaista (80 %) sai lähtötilanteessa vakaa-annoksista PAH-spesifistä hoitoa: joko endoteliinireseptoriantagonistia (15 %) tai PDE-5:n estäjää (32 %) tai kumpaakin (33 %).

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli aika ensimmäiseen sairastavuus- tai kuolleisuustapahtumaan hoidon loppuun mennessä. Sairastavuus- ja kuolleisuustapahtumia olivat: mistä tahansa syystä johtuva kuolema, PAH:sta johtuva sairaalahoito, PAH:n etenemisestä johtuva keuhkonsiirto tai pallokatetrilla tehtävä eteisseptostomia, parenteraalisen prostanoidihoidon tai pitkäkestoisen happihoidon aloitus ja muu taudin etenemistapahtuma.

Kaksoissokkoutetun hoidon kokonaiskeston mediaani oli seleksipagiryhmässä 71 viikkoa ja lumeryhmässä 64 viikkoa. Seleksipagia saaneista potilaista 23 % saavutti 200–400 mikrogramman ylläpitoannoksen, 31 % saavutti 600–1000 mikrogramman ylläpitoannoksen ja 43 % saavutti 1200–1600 mikrogramman ylläpitoannoksen. Seleksipagia saaneiden sairastavuus- ja kuolleisuustapahtumien riski oli 40 % pienempi kuin lumetta saaneiden (riskisuhde HR 0,60; 99 %:n LV 0,46, 0,78). Seleksipagin hyöty johtui lähinnä PAH:sta johtuvien sairaalahoitojen ja muiden taudin etenemistapahtumien vähenemisestä. Ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa kuolleisuudessa.

Turvallisuus

Seleksipagin yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat päänsärky, ripuli, pahoinvointi ja oksentelu, leukakipu, lihaskipu, raajakipu, nivelkipu ja punastuminen. Näitä reaktioita esiintyy yleisemmin annoksen suurentamisvaiheessa. Esimerkiksi päänsärkyä esiintyi vaiheen 3 tutkimuksen titrausvaiheessa 64 %:lla ja ylläpitovaiheessa 40 %:lla (vastaavat osuudet lumetta saaneilla 28 % ja 20 %). Valtaosa niistä on lieviä tai keskivaikeita.

Seleksipagi laajentaa verisuonia, mikä voi johtaa verenpaineen laskuun. Hemoglobiinipitoisuus voi pienentyä. Seleksipagin käytön yhteydessä on havaittu kilpirauhasen liikatoimintaa.

Pohdinta

GRIPHON-tutkimuksessa seleksipagia saaneiden PAH-potilaiden sairastavuus- ja kuolleisuustapahtumien riski oli 40 % pienempi kuin lumetta saaneiden. Lähes kaikki potilaat kuuluivat WHO:n toimintakykyluokkaan II tai III. Valtaosa potilaista (80 %) sai lähtötilanteessa joko endoteliinireseptoriantagonistia tai PDE-5:n estäjää tai kumpaakin.

Euroopan lääkeviraston EMAn lääkevalmistekomitea CHMP:n myyntilupaa puoltava päätös syntyi äänestämällä, sillä osa jäsenistä piti Uptravin hyöty–haitta-suhdetta negatiivisena kyseisessä käyttöaiheessa kokonaiskuolleisuuteen ja kardiovaskulaaritapahtumiin liittyvän epävarmuuden vuoksi.

PAH-spesifiset lääkkeet hidastavat taudin etenemistä ja vähentävät potilaan oireita, mutta eivät paranna pienten keuhkovaltimoiden tukkeutumista. PAH:n hoitoon on ollut käytössä kaksi prostasykliinianalogia, iloprosti ja treprostiniili. Seleksipagin etuna näihin prostasykliinianalogeihin verrattuna on suun kautta tapahtuva annostelu.

Uptravi-hoito on kallista. Lääkkeiden hintalautakunta on vahvistanut Uptravin rajoitetun peruskorvattavuuden ja kohtuulliset tukkuhinnat alkaen 1.2.2017.

Annikka Kalliokoski

Annikka Kalliokoski

LKT, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri
Ylilääkäri, Fimea