Julkaistu numerossa 3/2011

Pitkälle kehitetyistä terapioista uutta toivoa sairauksien ja kudosvaurioiden hoitoon

Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävät lääkkeet (advanced therapy medicinal product, ATMP) mahdollistavat aivan uusia hoitomuotoja, joihin liittyy suurten odotusten ja mahdollisuuksien lisäksi myös erityisiä riskejä. Siksi ATMP-tuotteet on saatettu lääkelainsäädännön piiriin. Alan nopea kehitys haastaa tutkijat, tuotekehittäjät ja viranomaiset.

Tieteen huima kehitys viime vuosikymmeninä solu- ja molekyylibiologian sekä biomateriaalitekniikan aloilla ovat mahdollistaneet täysin uusien hoitomuotojen kehittämisen. Bioteknologian läpimurto on tuonut perinteisten kemiallisten lääkkeiden rinnalle uusia biologisia lääkkeitä, kuten vasta-aineita ja proteiineja. Näiden valmisteiden vaikutusmekanismi on perinteisiin kemiallisiin lääkkeisiin verrattuna lähempänä ihmiskehon solujen normaalia fysiologista toimintaa. Yhä useampi uusi lääkevalmiste on täsmälääke, jolla pyritään vaikuttamaan sairauden perusmekanismeihin molekyylitasolla.

Uusimpana biologisten lääkkeiden tuoteryhmänä markkinoille ovat tulossa geeni- ja soluterapiatuotteet sekä kudosmuokkaustuotteet (taulukot 1 ja 2). Näitä pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä kehitetään erityisesti niihin sairauksiin ja kudosvaurioihin, joihin ei aiemmin ole ollut tyydyttäviä hoitomuotoja. Nopeinta kehitys on ollut uusissa soluterapia- ja kudosmuokkaustuotteissa, joita on testattu yli 300 kliinisessä tutkimuksessa Euroopassa viimeisen viiden vuoden kuluessa (taulukko 2).

Geeniterapiatuotteet kliinisissä tutkimuksissa 2005-2009

Solu- ja kudosmuokkaustuotteet

Geeniterapiavalmisteilla on jo pelastettu ihmishenkiä

ATMP-valmisteisiin luetaan kaikki geeniterapiavalmisteet, joilla ihmissolujen perimää muokataan hoidollisessa tarkoituksessa. Useimmiten haluttua terapeuttista molekyyliä tuottava geeni viedään esimerkiksi virukseen liitettynä joko suoraan potilaaseen tai eristettyihin potilaan soluihin, jotka palautetaan potilaaseen. Euroopan lääkevirasto EMA ja yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA ovat luokitelleet geeniterapiavalmisteiksi myös geneettisesti muokatut mikrobit, jotka tuottavat terapeuttisia molekyylejä potilaan elimistössä.

Yksi menestyksekkäimmistä geeniterapiahoidoista on ollut vakavan, perinnöllisen immuunipuutoksen (severe combined immunodeficiency, SCID) hoitoon kehitetty valmiste, jossa potilailta puuttuva interleukiinin gamma-ketjua tuottava geeni on liitetty retrovirukseen. Useimmat hoidetuista lapsista saivat hoidon myötä avun vakavaan sairauteensa.

SCID-tutkimus toi esille myös yhden geeniterapiahoitojen ongelmista, geeni–virus-rakenteen kiinnittymisen ei-haluttuun kohtaan ihmisen perimässä. Tästä voi seurata haittoja, ja esimerkiksi SCIDin hoidossa ongelmaksi osoittautui leukemian kehittyminen. Tutkimuksen myötä geeniterapiavalmisteissa käytettävien viruskantajien turvallisuuteen on kiinnitetty erityisesti huomiota.

Soluvalmisteet ja kudosmuokkaustuotteet toimivat eri tavoin

Soluvalmisteita voidaan tuottaa potilaan omista soluista (autologiset hoidot), toisen henkilön soluista (allogeeniset hoidot) tai jopa eläinsoluista (ksenogeeniset valmisteet). Lääkkeiksi soluvalmisteet luokitellaan silloin, kun soluja on merkittävästi muokattu esimerkiksi viljelemällä niitä laboratorio-olosuhteissa tai stimuloimalla niitä erilaisilla biomolekyyleillä, kuten kasvutekijöillä. Lääkkeeksi solut luokitellaan myös silloin, kun niitä käytetään ihmisessä muuhun kuin alkuperäiseen tarkoitukseensa. Tällöin on kyseessä niin sanottu ei-homologinen käyttö. Muokkaamattomat solut ja kudokset, jotka on tarkoitettu alkuperäiseen, homologiseen käyttötarkoitukseen, ovat edelleen transplantaatio- eli kudossiirtotuotteita.

Soluterapian ja kudosmuokkauksen välinen ero on niiden toimintamekanismeissa. Molemmat valmisteet voivat sisältää solujen lisäksi muita komponentteja, kuten tukirakenteita ja biomolekyylejä. Soluterapiatuotteilla pyritään hoitamaan sairauksia farmakologisen, metabolisen tai immunologisen vaikutusmekanismin kautta. Kudosmuokkaustuotteilla puolestaan pyritään korjaamaan, korvaamaan tai uudistamaan puuttuvia tai vaurioituneita kudoksia.

Mesenkymaaliset stroomasolut hillitsevät tulehdusreaktiota

Ensimmäiset soluhoidot on kehitetty vakavien palovammojen ja haavaumien hoitoon (keinoiho) ja rustovaurioiden hoitoon (autologiset rustosoluvalmisteet). Yhdysvalloissa edellä mainittuja valmisteita on ollut markkinoilla jo yli kymmenen vuoden ajan. Euroopan markkinoilla on toistaiseksi vain yksi ATMP-tuote, rustosoluvalmiste ChondroCelect, joka sai myyntiluvan 2009.

Voimakkaimmin tutkimus- ja tuotekehitys on tällä hetkellä keskittynyt mesenkymaalisiin stroomasoluihin, joita voidaan eristää esimerkiksi rasvakudoksesta ja luuytimestä. Näillä soluilla on havaittu olevan tulehdusreaktioita lieventäviä ominaisuuksia. Lisäksi ne ovat monikykyisiä kantasoluja, joita voidaan erilaistaa muun muassa rustoa, luuta, lihasta ja jännekudosta muodostaviksi soluiksi.

Mesenkymaalisia stroomasoluja on tutkittu paljon tulehduksellisten kudosvaurioiden, esimerkiksi fistuloiden ja infektoituneiden haavojen, hoidossa. Lisäksi niillä on havaittu olevan hoidollisia vaikutuksia akuutin käänteishyljinnän hoidossa ja sydäninfarktin jälkeisessä verisuonten uudismuodostuksessa.

Indusoitavista pluripotenteista kantasoluista korjaussarjoja moniin sairauksiin?

Suurimmat odotukset kohdistuvat lähes kaikkikykyisiin kantasoluihin, joita ovat alkion kantasolut ja uudet, geeni- tai biotekniikoilla valmistetut indusoitavat pluripotentit kantasolut (induced pluripotent stem cells, iPSC). Niiden rajattomat erilaistamismahdollisuudet ihmiskehon erilaisiksi soluiksi ovat herättäneet toivoa myös hyvin vaikeiden kudosvaurioiden, esimerkiksi selkäydinvaurion, hoitomahdollisuuksista.

Näiden kantasolujen keskeinen ominaisuus on kyky muodostaa hyvänlaatuisia kasvaimia, teratoomia, mikä voi hallitsemattomana tai erittäin haavoittuvassa hoitokohteessa aiheuttaa vaikeita turvallisuusongelmia. Lisäksi näiden solujen kasvatus laboratorio-olosuhteissa vaatii mittavaa manipulointia. Tällöin solujen luonteen, toimintakyvyn sekä erilaistumiskyvyn säilyttäminen ja kontrolloiminen voivat olla hyvin haasteellisia.

ATMP-tuotteisiin liittyy uudenlaisia riskejä

ATMP-tuotteisiin liittyy paljon odotuksia ja toiveita, mutta myös erilaisia riskejä. Eläviä soluja ei voi loppusteriloida, eivätkä perinteisille lääkkeille suunnitellut mikrobiologiset analyysimenetelmät sovellu valmisteille, joiden kestoaika voi olla vain muutamia tunteja tai päiviä. Yksi merkittävimmistä haasteista ATMP-valmisteilla onkin mahdollinen infektioriski.

Geeniterapiavalmisteisiin, kantasoluihin ja pitkään laboratoriossa viljeltyihin soluihin liittyy lisääntynyt tuumorigeenisyysriski, samoin kuin valmisteisiin, joiden tuotossa käytetään erilaisia kasvutekijöitä. Sekä geeniterapia- että solutuotteilla on havaittu myös immunogeenisyyteen liittyviä ongelmia. Soluvalmisteilla myös mahdollinen kulkeutuminen ei-toivottuihin kudoksiin ja niin sanottu ektooppinen kudoksenmuodostus näissä kohteissa voivat muodostaa haasteita.

Viranomaisvaatimukset kehittyvät hoitojen myötä

ATMP-valmisteiden tuotantoon ja tuotekehitykseen liittyy paljon rajoitteita, joten niitä koskevat viranomaisvaatimukset poikkeavat huomattavasti muille lääkkeille asetetuista vaatimuksista. Kyseessä on erittäin nopeasti etenevä tieteenala, mikä asettaa haasteita sekä tutkijoille, tuotekehittäjille että viranomaisille. Eri tahojen yhteistyö ja kommunikaatio on havaittu äärimmäisen tärkeäksi. Fimea ja Euroopan lääkevirasto ovat kehittäneet uusia toimintoja ATMP-tuotteiden varhaisvaiheen tuotekehityksen tukemiseksi (kuvio 1).

Viranomaiset tiedostivat ATMP-tuotteiden rajoitteet ja riskit 2000-luvun alkupuolella, jolloin ne päätettiin asettaa lääkelainsäädännön piiriin. Asetuksella 1394/2007/EC luotiin ATMP-valmisteille regulatorinen viitekehys ja valvonnan perusperiaatteet. Myöhemmin lääkedirektiivin 2001/83/EC liitteen I osaa IV uudistettiin päivittämällä muun muassa geeni- ja soluterapian määritelmät sekä kaikkien kolmen tuoteluokan tekniset vaatimukset.

ATMP-asetuksella asetettiin Euroopan lääkevirastoon myös uusi komitea (Committee for Advanced Therapies, CAT). Komitea arvioi ATMP-valmisteita koskevat myyntilupahakemukset, luokittelee uusia ATMP-valmisteita, sertifioi valmisteiden laatu-ja prekliinisiä tietoja sekä avustaa kaikkia viranomaistahoja näitä valmisteita koskevissa kysymyksissä.

Kuvio 1

Paula Salmikangas
Biokemian dosentti, FT

Koordinoiva erikoistutkija, Fimea

Lisätietoja ATMP-valmisteita koskevista arvioinneista, luokitteluista ja ohjeistoista:

Euroopan lääkevirasto EMA:n verkkosivut

Fimea.fi: Biologiset lääkkeet