Julkaistu numerossa 1/2017
Uutta lääkkeistä

Uutta lääkkeistä: Barisitinibi

Olumiant, 2 mg ja 4 mg kalvopäällysteinen tabletti, Eli Lilly Nederland B.V.

Suun kautta otettava Olumiant-valmiste sisältää barisitinibia, joka on JAK-kinaasin estäjä. Valmisteen käyttöaihe on keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoito. Sitä voidaan käyttää yksinään tai yhdessä metotreksaatin kanssa.

Noin 1 700 suomalaista aikuista sairastuu vuosittain nivelreumaan. Aikuisia nivelreumaa sairastavia on noin 35 000.

Nivelreuma on luonteeltaan etenevä. Vaikea tautimuoto johtaa hoitamattomana vääjäämättä nivelien tuhoutumiseen. Siksi on tärkeää, että tehokas lääkehoito aloitetaan varhain.

Nivelreuman lääkehoidon perusta on metotreksaatti, jota voidaan käyttää yhdistelmähoitona esimerkiksi sulfasalatsiinin ja hydroksiklorokiinin kanssa. Alkuvaiheessa näihin yhdistetään pieniannoksinen glukokortikoidi. Tulehtuneisiin niveliin pistetään glukokortikoidia, kipulääkitystä käytetään vain tarpeen mukaan.

Jos potilas ei tule oireettomaksi ensimmäisten hoitokuukausien aikana, pitää lääkehoitoa tehostaa. Edellä mainittujen lisäksi vaihtoehtoja ovat leflunomidi, siklosporiini, natriumaurotiomalaatti (kulta), atsatiopriini, mykofenolaatti, syklofosfamidi ja penisillamiini.

Jos synteettiset lääkkeet eivät ole yhdistelminäkään riittävän tehokkaita, voidaan aloittaa biologinen lääke. Vaihtoehtoja ovat TNF-alfan estäjät adalimumabi, etanersepti, infliksimabi, golimumabi ja sertolitsumabipegoli, interleukiini 1:n estäjä anakinra, interleukiini 6:n estäjä tosilitsumabi, B-solujen estäjä rituksimabi ja T-solujen kostimulaation estäjä abatasepti.

Lääkehoitoja jatketaan tavallisesti monia vuosia. Fysioterapialla ja muulla kuntoutuksella tuetaan työ- ja toimintakyvyn säilymistä.

Käyttöaihe ja annostus

Olumiant on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuispotilaille, joilla vähintään yksi tautiprosessiin vaikuttava reumalääke on tuottanut riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty. Olumiant-valmistetta voidaan käyttää ainoana lääkkeenä tai yhdessä metotreksaatin kanssa.

Hoidon saa aloittaa nivelreuman diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri. Suositeltu Olumiant-annos on 4 mg kerran vuorokaudessa. 2 mg:n annos kerran vuorokaudessa soveltuu esimerkiksi 75-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille. 2 mg:n annos saattaa soveltua potilaille, joilla on ollut krooninen tai toistuva infektio.

2 mg:n vuorokausiannosta voidaan harkita myös niille potilaille, joiden tautiaktiivisuus on saatu pitkäkestoisesti hallintaan 4 mg:n vuorokausiannoksella ja joiden annosta halutaan pienentää.

Jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on 30–60 ml/min, on suositeltu annos 2 mg kerran vuorokaudessa. Olumiant-valmistetta ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min.

Hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaan absoluuttinen lymfosyyttimäärä on alle 0,5 x E9/l, absoluuttinen neutrofiilimäärä alle 1 x E9/l tai hemoglobiinipitoisuus alle 80 g/l. Potilaat on seulottava tuberkuloosin ja virushepatiittien varalta ennen Olumiant-hoidon aloittamista.

Olumiant on vasta-aiheinen raskauden aikana.

Farmakologia

Barisitinibi estä Janus-kinaaseja 1 ja 2 (JAK1 ja JAK2). JAK1/JAK2-kinaasit välittävät solun pintareseptoreista solunsisäisiä signaaleja nivelreuman tulehduksen synnyssä tärkeille sytokiineille ja kasvutekijöille.

Suun kautta otetun barisitinibin huippupitoisuus saavutetaan noin tunnissa (vaihteluväli 0,5–3,0 h). Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 79 %. Lääkkeen anto aterian yhteydessä ei vaikuta merkittävästi altistukseen.

Barisitinibin metabolia on CYP3A4-välitteistä. Alle 10 % annoksesta biotransformoituu. Barisitinibi erittyy pääosin muuttumattomana virtsaan.

Munuaistoiminnan heikkeneminen vaikuttaa merkittävästi barisitinibialtistukseen. Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla AUC-arvo on noin 1,4-kertainen ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla noin 2,2-kertainen verrattuna henkilöihin, joiden munuaistoiminta on normaali.

Voimakas orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 2:n (OAT 3:n) estäjä probenesidi suurensi barisitinibin AUC-arvon noin 2-kertaiseksi. Olumiant-valmisteen suositeltu annos on 2 mg kerran vuorokaudessa, jos potilas käyttää voimakkaita orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OAT3:n) estäjiä.

Vahvan CYP3A:n estäjän ketokonatsolin anto yhdessä barisitinibin kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi barisitinibin farmakokinetiikkaan. Myöskään flukonatsolin (keskivahva CYP3A:n estäjä) tai rifampisiinin (vahva CYP3A:n induktori) ei muuttanut barisitinibialtistusta kliinisesti merkittävästi.

Teho

Kerran vuorokaudessa otettavan Olumiant-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin neljässä vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (taulukko 1). Tutkimuksiin otettiin keskivaikeaa tai vaikeaa, aktiivista nivelreumaa sairastavia potilaita, joilla oli lähtötilanteessa vähintään 6 aristavaa ja 6 turvonnutta niveltä.

Barisitinibilla tehdyt vaiheen 3 tutkimukset nivelreumassa.

Tutkimukseen osallistuvista potilaista suurin osa oli naisia, ja heidän osuutensa vaihteli tutkimusten hoitoryhmissä 70–84 %. Iältään he olivat keskimäärin 49–56-vuotiaita. Nivelreuma oli kestänyt RA-BEGIN -tutkimuksessa keskimäärin 1,3–1,9 vuotta, muissa tutkimuksissa 7–14 vuotta. HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) oli lähtötilanteessa keskimäärin 1,5–1,8, mikä vastaa keskivaikeaa–vaikeaa nivelreumaa. SDAI (Simplified Disease Acitivity Index) oli 37–45, eli sairauden aktiviteetti oli korkea.

Päävastemuuttujana oli ACR20-vaste tutkimuksesta riippuen joko viikolla 12 tai 24. Kaikissa tutkimuksissa Olumiant 4 mg -hoitoa saaneista tilastollisesti merkitsevästi suurempi osa saavutti ACR20-vasteen kuin lumelääkettä, metotreksaattia tai adalimumabia saaneet (taulukko 1).

Toissijaisina vastemuuttujina tarkasteltiin fyysistä toimintakykyä (HAQ-DI), remission saavuttamista (SDAI) ja taudin radiologista etenemistä (modified Total Sharp Score, mTSS). Näitä muuttujia koskevista tuloksista on saatavilla tarkempaa tietoa Olumiant-valmisteyhteenvedossa. Mainittakoon, että SDAI-pistemäärän ≤ 3,3 (vastaa remissiota) saavutti viikolla 24 RA-BEGIN-tutkimuksessa 22 % Olumiant 4 mg -ryhmän potilaista ja 10 % metotreksaattiryhmän potilaista. Vastaavat osuudet viikolla 12 RA-BEAM-tutkimuksessa olivat 8 % Olumiant 4 mg -ryhmässä ja 7 % adalimumabiryhmässä.

Turvallisuus

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia Olumiant-hoidon aikana olivat LDL-kolesteroliarvojen suurentuminen, ylähengitystieinfektiot ja pahoinvointi. Statiinihoito pienensi suurentuneet LDL-kolesteroliarvot hoitoa edeltävälle tasolle. Lipidiarvot on arvioitava noin 12 viikon kuluttua Olumiant-hoidon aloittamisesta.

Kliinisissä tutkimuksissa alle 1 %:lla potilaista ilmoitettiin absoluuttisen neutrofiilimäärän laskua < 1 x E9/l, absoluuttisen lymfosyyttimäärän laskua < 0,5 x E9/l ja hemoglobiinipitoisuuden laskua < 80 g/l.

Molempia Olumiant-annoksia arvioineissa tutkimuksissa ilmoitettiin 16 viikon aikana infektioita 31,9 %:lla 4 mg annoksia saaneista, 28,5 %:lla 2 mg annoksia saaneista ja 24,1 %:lla lumeryhmäläisistä.

Tutkimuksissa havaittiin virusten reaktivaatiota: herpes simplex -infektio (1,8 %:lla Olumiant-ryhmässä ja 0,7 %:lla lumeryhmässä) ja vyöruusu (1,4 % ja 0,4 %). Vakavien infektioiden esiintymistiheys oli Olumiant-ryhmässä (1,1 %) samankaltainen kuin lumeryhmässä (1,2 %).

Pohdinta

Nivelreuman hoitotavoite on remissio. Se tarkoittaa tulehdusaktiivisuuden sammumista, oireettomuutta ja iänmukaista toimintakykyä. Nivelreuman lääkehoitoa on Suomessa menestyksekkäästi hoidettu perinteisellä synteettisten lääkkeiden yhdistelmähoidolla. Ensimmäiset biologiset lääkkeet otettiin käyttöön 1990-luvun loppupuolella. Biologiset lääkkeet eivät välttämättä takaa parempaa hoitotulosta kuin perinteisten lääkkeiden tehokas käyttö.

Vaiheen 3 tutkimusten perusteella barisitinibi 4 mg:n vuorokausiannoksella oli metotreksaattia tehokkaampi nivelreuman hoidossa niillä potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut metotreksaattihoitoa. Olumiant-valmisteen käyttöaihe on rajattu niille potilaille, joilla vähintään yksi tautiprosessiin vaikuttava reumalääke on tuottanut riittämättömän vasteen tai on ollut huonosti siedetty.

Metotreksaatille riittämättömän vasteen saaneiden potilaiden hoidossa barisitinibi metotreksaattiin yhdistettynä vaikutti ainakin yhtä tehokkaalta kuin adalimumabin ja metotreksaatin yhdistelmä. Lumeeseen verrattuna barisitinibilla on lisätehoa myös potilailla, joilla on ollut joko riittämätön vaste tai huono siedettävyys tavanomaisille reumalääkkeille ja TNF:n estäjille. Vertailua perinteiseen yhdistelmähoitoon ei ole saatavilla.

Turvallisuuspuolella huomioitavaa on LDL-kolesteroliarvon suureneminen, verenkuvamuutokset ja infektiot.

Toinen nivelreuman hoitoon tarkoitettu JAK-estäjä tofasitinibi (Xeljanz) sai Euroopan lääkevalmistekomitean (CHMP) puollon tammikuun lopussa, joten sille odotellaan myyntilupaa lähiaikoina. On jännittävää nähdä, minkälaiseksi JAK-estäjien hoidollinen asema tulee muodostumaan Suomessa.

Annikka Kalliokoski

Annikka Kalliokoski

LKT, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri
Ylilääkäri, Fimea