Julkaistu numerossa 2/2017
Teemat

Astman biologiset lääkehoidot

© iStock/tupungato
© iStock/tupungato

Astman biologisia lääkehoitoja ovat omalitsumabi, mepolitsumabi ja reslitsumabi. Omalitsumabi on tarkoitettu vaikean allergisen astman lisälääkkeeksi, mepolitsumabi ja reslitsumabi ovat anti-IL-5-lääkehoitoja vaikeaan eosinofiiliseen astmaan. Tarvitaan lisätietoa, jotta uusia lääkehoitoja voidaan kohdentaa kustannustehokkaasti.

Vaikean astman hoitoon on tullut viimeisen kahden vuoden aikana aiemmin markkinoilla olleen omalitsumabin ohelle mepolitsumabi ja reslitsumabi. Vaikka astma on hyvin yleinen sairaus, vaikeaa astmaa sairastavia ja biologisia lääkehoitoja tarvitsevia on kuitenkin vähän.

Arviot vaikean astman esiintyvyydestä vaihtelevat kansainvälisesti yleensä 5 %:n ja 15 %:n välillä. Vuonna 2010 tehdyn suomalaisen kyselytutkimuksen mukaan 4 % astmalääkkeitä ostaneista piti astmaansa vaikeana. Eurooppalaisen määritelmän mukaan astmaa pidetään vaikeana tilanteessa, jossa sairauden oireita ja pahenemisvaiheita ei saada hallintaan maksimaalisesta lääkehoidosta huolimatta ja jossa keuhkojen toiminta huononee (taulukko 1).  

Biologisia lääkehoitoja astmassa on tutkittu useita, ja näistä pisimmälle tutkimuksissa ovat päässeet omalitsumabi, mepolitsumabi, reslitsumabi ja benralitsumabi (taulukko 2 ja kuvio 1).

Taulukko 2. Biologisia lääkkeitä astmatutkimuksissa

Th2-fenotyypin biologiset lääkehoidot

Astmalle on pidetty tyypillisenä Th2-tyypin immunologista vastetta kuten IL-4-, IL-5- ja IL-13-sytokiineja, IgE-vastetta ja eosinofiliaa (kuvio 1). Inhalaatiosteroidit ovat tehokkaita Th2-fenotyypin ja allergisen astman lääkehoidossa.

Kuvio 1. Hengitysteiden inflammaatioon liittyviä solujen ja välittäjäaineiden vuorovaikutusta erityisesti Th2-tyypin sytokiinien ja IgE-signaloinnin kannalta. Tutkimuksissa olevat ja hyväksytyt biologiset lääkehoidot kohdistuvat erityisesti Th2-tyypin soluvasteeseen ja IgE-, IL-5-, IL-5Rα-, IL-13-, IL-4Rα- ja TSLP-välittäjäaineisiin. APC = antigeenia esittelevä solu, ILC2 = tyypin 2 luontainen lymfosyytti, iNOS = indusoituva typpioksidisyntaasi.

Kuvio 1. Hengitysteiden inflammaatioon liittyviä solujen ja välittäjäaineiden vuorovaikutusta erityisesti Th2-tyypin sytokiinien ja IgE-signaloinnin kannalta. Tutkimuksissa olevat ja hyväksytyt biologiset lääkehoidot kohdistuvat erityisesti Th2-tyypin soluvasteeseen ja IgE-, IL-5-, IL-5Rα-, IL-13-, IL-4Rα- ja TSLP-välittäjäaineisiin. APC = antigeenia esittelevä solu, ILC2 = tyypin 2 luontainen lymfosyytti, iNOS = indusoituva typpioksidisyntaasi.

Julkaistu luvalla. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2015; 135: 299–310. Fajt ML, Wenzel SE. Asthma phenotypes and the use of biological medications in asthma and allergic disease: The next steps towards personalized care. © Elsevier

Ensimmäinen allergiseen astmaan kehitetty biologinen lääke omalitsumabi on rekombinantti humanisoitu IgE-vasta-aine (IgG1-kappavasta-aine), joka sitoutuu vapaana oleviin IgE-molekyyleihin ja estää IgE:tä sitoutumasta basofiilien ja syöttösolujen IgE-reseptoreihin. Se annostellaan ihon alle. Seerumin vapaan IgE:n pitoisuus vähenee tunnin sisällä ensimmäisen annoksen jälkeen. Lääkkeen huippupitoisuudet saavutetaan 6–8 vuorokaudessa.

Omalitsumabi on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean, jatkuvan allergisen astman oirekontrollin parantamiseksi potilaille, joilla on positiivinen ihotesti tai in vitro -reaktiivisuus ympärivuotiselle aeroallergeenille, heikentynyt keuhkojen toiminta (FEV1 < 80 %), toistuvia päiväaikaisia oireita tai yöaikaisia heräämisiä ja joilla on useita dokumentoituja vaikeita astman pahenemisvaiheita päivittäisestä suuriannoksisesta inhaloitavasta kortikosteroidihoidosta ja pitkävaikutteisesta inhaloitavasta β2-agonistista huolimatta. Omalitsumabilla voidaan vähentää astman oireita ja pahenemisvaiheita sekä parantaa elämänlaatua.

Uusia Th2-alatyypin hoitoon kehitettyjä lääkkeitä ovat IL-5-vasta-aineet (mepolitsumabi, reslitsumabi) ja IL-5Rα-vasta-aine (benralitsumabi, jolla ei ole vielä myyntilupaa), jotka on tarkoitettu vaikean eosinofiilisen astman hoitoon. Mepolitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka sitoutuu IL-5:een ja estää IL-5:n vaikutusta eosinofiilien pinnan IL-5-reseptorien kautta. Mepolitsumabi annostellaan ihon alle ja sen maksimipitoisuus saavutetaan 4–8 vuorokauden kuluttua. Sen vaikutus eosinofiileihin tulee esiin neljän ensimmäisen hoitoviikon aikana. Reslitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG4-vasta-aine, joka sitoutuu IL-5:een, ja joka annostellaan suonensisäisesti. Useamman annoksen jälkeen reslitsumabipitoisuudet kumuloituivat noin 1,5–1,9-kertaisesti.

IL-5-vasta-aineita käytetään lisälääkkeinä vaikeaa eosinofiilista astmaa sairastaville, kun B-Eos on > 0,4 (reslitsumabi) tai > 0,3 (mepolitsumabi), ACQ > 1,5 tai muutoin osoitettu vaikeasti jatkuvasti oireilevaksi, käytössä on vähintään keskisuuriannoksinen ICS (flutikasonipropionaatti >  400 µg/vrk tai vastaava) joko yksin tai yhdessä vähintään yhden astman ylläpitolääkkeen kanssa ja kun potilaalla on ollut pahenemisvaiheita edeltävän vuoden aikana.

Mepolitsumabilla voidaan vähentää astman pahenemisvaiheita ja systeemistä kortikosteroidiannosta joko pahenemisvaiheisiin tarvittavien glukokortikoidikuurien tai jatkuvana hoitona käytettävän glukokortikoidiannoksen osalta.

Selvintä pahenemisvaiheiden väheneminen on ollut hoitoryhmässä, jolla lähtötilanteessa eosinofiilien pitoisuus on ollut > 500 solua/µl (RR 0,27). Meta-analyysin mukaan epolitsumabihoidolla voidaan eosinofiilisessa astmassa vähentää veren- ja ysköksen eosinofiliaa, astman pahenemisvaiheita ja astmaoireita.

Reslitsumabihoidolla on raportoitu pahenemisvaiheiden väheneminen noin puoleen lumeryhmään verrattuna. Lisäksi on raportoitu yskösten eosinofilian väheneminen ja keuhkojen toiminnan paraneminen FEV1-arvon perusteella arvioituna.

Benralitsumabin on osoitettu vähentävän veren-, ysköksen, hengitysteiden ja luuytimen eosinofiliaa. Toistaiseksi valmisteita on pidetty teholtaan samankaltaisina silloin kun vertailu on tehty vastaavilla annoksilla.

Haittavaikutukset

Haittavaikutuksina omalitsumabista on kuvattu pistokohdan paikallisreaktioita kuten nasofaryngiittiä. Lisäksi on kehotettu seuraamaan mahdollisia parasiitti-infektioita, maligniteettiriskiä ja kardiovaskulaarisairauksia. Anafylaksiariskin on kuvattu olevan harvinainen. IL-5-vasta-aineista on kuvattu nasofaryngiittiä, ylähengitystieinfektioita, yskää, päänsärkyä, selkäkipua ja muutoksia kreatiinikinaasi- ja valkosoluarvoissa. IL-5-vasta-aineille voi myös kehittyä vasta-aineita.

Ei-Th2-fenotyypin biologiset lääkehoidot

Ei-Th2-alatyypin astman muotoina on raportoitu lihavuuteen liittyvä astma, neutrofiilinen astma ja tupakointiin liittyvä astman ja keuhkoahtaumataudin yhdistelmä. TNF-alfa-salpaajia on tutkittu ei-Th2-alatyypin astmassa, mutta vakiintunutta hoidollista asemaa näille ei toistaiseksi ole. Alustavissa tutkimuksissa saatiin viitteitä siitä, että etanerseptillä hoidettujen post-bronkodilataatio-FEV1 olisi parempi ja keuhkoputkien hyperreaktiivisuus pienempi, mutta laajemmissa tutkimuksissa sillä ei voitu osoittaa hyötyä keuhkofunktioihin tai pahenemisvaiheisiin. Infliksimabista on viitteitä PEF-vaihtelun ja pahenemisvaiheiden vähenemisestä. Golimumabilla tehtävä tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti haittavaikutusten vuoksi. TNF-alfa-salpaajiin ryhmänä liittyy lisääntynyt infektioriski, ja joistakin on kuvattu muun muassa psoriformisten ihohaittavaikutusten ilmenemistä.

Kenelle kohdistaa kalliit hoidot?

Osa astmaa sairastavista hyötyy biologisista lääkehoidoista: oirekontrolli ja elämänlaatu  paranevat, pahenemisvaiheet ja systeemisen glukokortikoidihoidon tarve pienenee. Koska biologiset lääkkeet ovat kalliita, tarvitaan lisätietoa, jotta lääkehoidot voidaan kohdistaa kustannusvaikuttavasti niistä selkeästi hyötyville potilaille. Hoidon pituudesta ei tiedetä vielä riittävästi: pitkäaikaistuloksia on vähän, ja hoidon vaikutus pitkäaikaiseen ennusteeseen on epäselvä. Vaikeaakin astmaa sairastavat potilaat on ensisijaista motivoida sitoutumaan tavanomaiseen astmalääkehoitoon.

Paula Kauppi

Paula Kauppi

Dosentti, keuhkosairauksien ja allergologian erikoislääkäri
Osastonylilääkäri, HYKS, Iho- ja allergiasairaala