Julkaistu numerossa 2/2017
Teemat

Biologisten lääkehoitojen valikoima kroonisissa tulehduksellisissa suolistosairauksissa laajenee

© iStock/AH86
© iStock/AH86

TNF-alfa-salpaajat ovat olleet jo vuosia keskeinen osa tulehduksellisen suolistosairauden hoitoa. Valmisteet eivät kuitenkaan tehoa kaikille, minkä vuoksi uusin mekanismein vaikuttavat integriiniestäjä vedolitsumabi ja interleukiinien 12 ja 23 salpaaja ustekinumabi ovat tervetulleita tulehduksellisten suolistosairauksien lääkevalikoimaan.  

Kelan lääkekorvattavuustilastojen perusteella kroonisia tulehduksellisia suolistosairauksia (inflammatory bowel disease, IBD) sairastaa lähes 50 000 suomalaista. Vaikka osa IBD-potilaista saadaan remissioon tavanomaisin lääkehoidoin, kuten kortikosteroidein tai immunomoduloivin lääkkein, tarvitsee yhä useampi tehokkaampia lääkkeitä remission indusoimiseen ja sen säilyttämiseen.

Ensimmäinen biologinen lääke, TNF-alfa-salpaaja infliksimabi, otettiin käyttöön lähes 20 vuotta sitten. Sitä seurasivat myöhemmin saman lääkeluokan adalimumabi ja golimumabi. TNF-alfa-salpaajat eivät kuitenkaan tehoa kaikille, ja ylläpitohoidon teho saatetaan menettää, minkä vuoksi uusin mekanismein vaikuttaville biologisille lääkkeille on selkeä tarve. Käyttöön on saatu integriinin estäjä vedolitsumabi ja hiljattain myös interleukiinien (IL) 12 ja 23 salpaaja ustekinumabi.

TNF-alfa-salpaajat

IBD:n hoidossa on käytettävissä kolme tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-alfa) salpaajaa: suonensisäisesti annosteltava infliksimabi sekä ihonalaisesti annosteltavat adalimumabi ja golimumabi.

Infliksimabi ja adalimumabi ovat käytössä sekä keskivaikeassa tai vaikeassa Crohnin taudissa että haavaisessa koliitissa. Golimumabilla käyttöaiheena on vain haavainen koliitti. Infliksimabia voidaan käyttää myös akuutin, vaikean sairaalahoitoon johtaneen haavaisen koliitin niin sanottuna rescue-hoitona, kun suonensisäisille kortikosteroideille ei saada vastetta.

Nopeasti alkavan tehonsa vuoksi TNF-alfa-salpaajat soveltuvat sekä IBD:n induktioon että saadun vasteen ylläpitoon. TNF-alfa-salpaajalla toteutettavan ylläpitohoidon ongelmana on yleensä lääkevasta-aineiden muodostumiseen liittyvä tehon menetys, ja noin 40 % potilaista tarvitsee annoksen nostoa tai annosvälin tihentämistä. Hoitoon liitetäänkin usein joko tiopuriini tai metotreksaatti suojaamaan lääkevasta-aineiden muodostumiselta. Biosimilaari-infliksimabin käyttöönoton myötä hoito on nykyisin aiempaa merkittävästi edullisempaa ja biosimilaari-adalimumabia odotetaan käyttöön Euroopassa noin vuoden sisällä.

Integriinin estäjä vedolitsumabi

Aktivoituneiden valkosolujen pääsy kohdekudokseen vaatii valkosolujen pinnan integriinien ja endoteelin adheesiomolekyylien interaktiota. Jos tämä interaktio salvataan, tulehdusreaktio kohdekudoksessa vaimenee.

Vuonna 2014 saatiin IBD-potilaiden hoitoon suolistoselektiivinen integriinin estäjä, suonensisäisesti annosteltava humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine vedolitsumabi. Se sitoutuu spesifisesti lymfosyyttien pinnan α4β7-integriiniin ja estää suolistoon kotiutuvien lymfosyyttien kiinnittymisen suoliston verisuonten endoteelin adheesiomolekyyliin (MAdCAM-1).

Vedolitsumabia käytetään keskivaikean tai vaikean haavaisen koliitin sekä Crohnin taudin hoitoon silloin, kun vaste tavanomaiseen hoitoon tai TNF-alfa-salpaajahoitoon on ollut riittämätön, se on hävinnyt tai kun potilas ei ole sietänyt näitä hoitoja.Vaste tulee melko hitaasti, ja se arvioidaan vasta noin 14 viikkoa hoidon aloituksesta. Vedolitsumabin edeltäjän α4-integriiniestäjän natalitsumabin käyttöön liittynyttä progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa ei ole raportoitu vedolitsumabiin liittyen.

Vedolitsumabin teho on parempi biologiselle hoidolle naiiveilla potilailla kuin aiemmin TNF-alfa-salpaajahoitoa saaneilla. Valmiste on verraten hyvin siedetty ja ylläpitohoidon teho näyttää säilyvän. Suoria, tehoa vertailevia tutkimuksia vedolitsumabin ja TNF-alfa-salpaajan välillä ei ole julkaistu. Suolistoselektiivisyytensä vuoksi vedolitsumabi voi soveltua ensilinjan biologiseksi lääkkeeksi TNF-alfa-salpaajaa paremmin iäkkäille ja aiemmin syövän sairastaneille IBD-potilaille.

Interleukiinien 12 ja 23 salpaaja ustekinumabi

Monoklonaalinen ihmisen IL-12- ja IL-23-IgG1-vasta-aine ustekinumabi salpaa IL-12:lle ja IL-23:lle yhteisen p40-alayksikön vaimentaen immuunivastetta.

Loppuvuodesta 2016 julkaistiin samanaikaisesti kahden ustekinumabi-induktiotutkimuksen ja yhden ylläpitotutkimuksen tulokset.  Ne osoittivat ustekinumabin tehon yhdellä suonensisäisellä induktioannoksella ja ihonalaisin injektioin (8–12 viikon välein) toteutettavalla ylläpitohoidolla. Induktioannoksen teho (n. 6 mg/kg) jäi kuitenkin tälläkin valmisteella TNF-alfa-salpaajahoidolle reagoimattomilla tai vasteen menettäneillä potilailla biologiselle hoidolle naiiveja heikommaksi (kliininen vaste 8 viikkoa infuusiosta 37,8 % vs. 57,9 %).

Ustekinumabi on hiljattain saanut käyttöaiheen kohtalaisesti tai vaikea-asteisesti aktiivisen Crohnin taudin hoitoon aikuisille, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta muihin tavanomaisiin hoitoihin tai TNF-alfa-salpaajiin. Sitä voidaan käyttää myös potilailla, joilla vaste kyseisiin hoitoihin on menetetty, jotka eivät siedä niitä tai ne ovat vasta-aiheisia. Ustekinumabi vaikuttaa verraten hyvin siedetyltä. Vielä ei tiedetä, parantaako samanaikaisesti käytetty immunomoduloiva lääkitys hoitovastetta.

IBD:n hoitoon odotetaan lähivuosina useita uusia biologisia lääkkeitä jo käytössä olevien lääkkeiden rinnalle. Kasvava lääkevalikoima tekee lääkevalinnan entistä vaativammaksi ja lääkekustannusten kurissapidon haastavaksi.

Vain verkossa!
Tästä kerroimme printissä.

Taulukko 1. Nykyisin tulehduksellisten suolistosairauksien hoitoon käytössä olevat biologiset valmisteet.

Taulukossa kuvattujen tutkimusten viitteet:

Colombel J-F, ym. Adalimumab for maintenace of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2007; 132: 52–65.

Feagan BG, ym. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med 2013; 369: 699–710.

Feagan BG, ym. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2016; 375: 1946–60.

Hanauer S, ym. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541–49.

Hanauer SB, ym. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006; 130: 323–33.

Reinisch W, ym. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised trial. Gut 2011; 60: 780–87.

Rutgeerts P, ym. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: 2462–76.

Sandborn WJ, ym. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2012; 142: 257–65.

Sandborn WJ, ym. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 85–95.

Sandborn WJ, ym. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 96–109.

Sandborn WJ, ym. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369: 711–21.

Sands BE, ym. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med. 2004; 250: 876–85.

Sands BE, ym. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147: 618–27.

Taina Sipponen

Taina Sipponen

Dosentti, gastroenterologian ja sisätautien erikoislääkäri
HYKS, Vatsakeskus