Julkaistu numerossa 2/2017
Ex tempore

Haasteena allergeenivalmisteiden laatu

Allergeenivalmisteiden laatu, teho ja turvallisuus ovat perusedellytys luotettavan allergiadiagnostiikan ja siedätyksen toteuttamisessa. Allergeenivalmisteiden laadun vakiointi on ollut haastavaa, ja Suomessa kansallisen myyntiluvan saaneita allergeenivalmisteita on lainsäädännön muutoksista huolimatta markkinoilla edelleen vähän.

Allergeenivalmisteet luokiteltiin vuonna 2001 EU-direktiivissä (2001/83/EC Artikkeli 1) lääketuotteiksi, joille tulee hakea myyntilupa. Allergeenivalmisteiden valmistukseen, karakterisointiin, vertailtavuuteen, potenssin ja stabiilisuuden määrittämiseen ja referenssimateriaalien käyttöön asetettiin Euroopan lääkeviraston EMAn yksityiskohtainen ohjeistus vuonna 2009. Lisäksi Euroopan farmakopeaan lisättiin kappale allergeenivalmisteiden laatuvaatimuksista vuonna 2010. Tarkoituksena on ollut parantaa käytössä olevien allergeenivalmisteiden laatua ja valvontaa.

Allergeenituotteiden vakiointiin kaivataan referenssimateriaaleja ja validoituja mittausmenetelmiä

Allergeenivalmisteet on yleisimmin eristetty luonnollisesta lähteestä kuten siitepölystä tai ruoka-aineesta. Käytössä on monenlaisia eristysmenetelmiä, ja valmisteiden sisältämät allergeenipitoisuudet ja puhtaus voivat vaihdella merkittävästi valmistajasta riippuen.

Allergeenivalmisteet vakioidaan usein ihotestien reaktiivisuuden tai humaani IgE-vasta-aineiden sitoutumisen perusteella määritettävän kokonaisallergeenipitoisuuden mukaan.

Myyntiluvan edellytyksenä on allergeenivalmisteiden allergiavasteen potenssin osoittaminen. Muissa valmisteissa allergeenipitoisuus on ilmoitettu esimerkiksi proteiinikonsentraation mukaan. Eri valmistajien tuotteiden vertailu on käytännössä mahdotonta valmistajien käyttämien omien allergeeniyksiköiden vuoksi (taulukko 1). Allergeenivalmisteiden vakiointi onkin ollut hankalaa lukuisista EU:n jäsenmaiden yhteisistä tavoitteista ja yrityksistä huolimatta.

Taulukko 1. Allergeeniyksiköt valmistajittain.

Laatuasioista vastaava European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) on vastikään koordinoinut monikeskustutkimuksena toteutetun vakiointiohjelman (Biological Standardization Program [BSP] 090), joka on kehittänyt tutkijoiden, allergeenivalmistajien, bioteknologiayhtiöiden ja lääkealan viranomaisten kanssa yhteistyössä in vitro -vakiointimenetelmän koivun ja timotein siitepölyjen pääallergeeneille Bet v 1 ja Phl p 5a. Nämä allergeenit ovat nyt ensimmäiset EDQM:stä tilattavissa olevat ja Euroopan farmakopeaan päivitetyt referenssiallergeenit. Tämän pioneeriprojektin jälkeen allergeenien referenssivalmisteiden ja vakioitujen mittausmenetelmien saatavuus toivottavasti laajenee.

Onko Suomi liian pieni markkina-alue myyntiluvallisille allergeenivalmisteille?

Allergeenivalmisteille, joilla ei ole myyntilupaa Suomessa, voidaan hakea Fimeasta erityislupa. HYKSin Iho- ja allergiasairaalan Allergiatutkimuskeskuksessa, jossa on maan laajin allergiadiagnostiikan ihopistotestausyksikkö, yli puolet suoraan allergeenivalmistajilta tilattavista testiuutteista oli vuonna 2016 erityisluvallisia.

Suomessa vain ALK Abelló on hakenut 18:lle ihopistotesteihin käytettävälle allergeenivalmisteelle myyntiluvat vuosina 1989–1991. Tämän uudempia myyntilupia ei ole ihopistotestivalmisteille. Suomen tilanne on hyvin erilainen verrattuna esimerkiksi Saksaan, jossa myyntiluvan saaneita rekisteröityjä ihopistotestituotteita on Paul Ehrlich Instituutin mukaan 371. Suomen kokoiselle markkina-alueelle ei ole siis ollut suurta kiinnostusta hakea myyntilupia. Käyttäjien kannalta Euroopan laajuiset myyntiluvat toisivat merkittävää helpotusta allergeenivalmisteiden valintaan ja vähentäisivät erityislupakäsittelyiden määrää.

Proteiinipitoisuus ei kuvaa laatua, tehoa tai turvallisuutta

HYKSin Iho- ja allergiasairaala toteuttaa sekä myynti- että erityisluvallisten testiuutteiden laaduntarkkailua niin sanotulla in house -Immunospot-menetelmällä, jossa valmisteen allergeenisuus varmistetaan spesifisen IgE:n sitoutumisen mittauksella.

Laaduntarkkailua toteutetaan muun muassa testiaineen valmistajan vaihdosten yhteydessä tai jos valmisteen säilyvyydessä tai potenssissa epäillään poikkeamaa. Tarvittaessa laadultaan poikkeavista tuotteista tehdään tuotevirhe-epäily. Viime vuonna havaittiin ilman myyntilupaa olevan lateksitestiuutteen käyttöönoton harkinnan yhteydessä tuotteen allergeenisuuspitoisuudessa poikkeama, josta tiedotettiin valmistajalle ja Fimealle.

Valmistajan vastineessa testiaineesta oli varmistettu tuotteen proteiinipitoisuus, steriiliys, pH, NaCl-, fenoli- ja glyserolipitoisuudet sekä ulkonäkö, mutta valmisteen allergeenipitoisuutta tai potenssia ei oltu tutkittu. Ilman myyntilupaa olevien allergeenivalmisteiden laadussa ja laadunvalvonnassa olisikin parannettavaa. HYKSin Iho- ja allergiasairaalan Allergeenilaboratorio ja Allergiatutkimuskeskus pyrkivät jatkossa kehittämään yhteistyötä sekä viranomaisten että sairaanhoitopiirien testiyksiköiden kesken.

Sanna Edelman

Sanna Edelman

FT Vs. kemisti
HYKS, Iho- ja allergiasairaala, Allergeenilaboratorio