Julkaistu numerossa 2/2017
Teemat

Granylosyyttikasvutekijät

Neutropeniaa voi ilmaantua syövän hoidon, infektioiden, autoimmuunitautien ja monien veritautien yhteydessä, kroonisena neutropeniana tai se voi olla tulosta lääkkeiden aiheuttamasta haittavaikutuksesta (agranulosytoosi).

Neutropenia aiheuttaa tilan kestosta ja neutrofiilien määrästä riippuvan immuunipuutoksen, joka altistaa erityisesti bakteeri- ja sieni-infektioille. Riski alkaa kasvaa, kun neutrofiilien pitoisuus veressä pienenee alle 0,5 x 109/l (viitevälin alaraja 1,5 x 109/l). Vaarallisten infektioiden riski on erityisen suuri, kun neutrofiiliarvo on alle 0,3 x 109/l.

Monissa neutropeniatiloissa granulosyyttikasvutekijät (G-CSF) parantavat potilaan hoidon turvallisuutta. G-CSF lisää granulosyyttisarjan solujen proliferaatiota ja nopeuttaa niiden mobilisoitumista luuytimestä vereen ja tulehduspaikoille. Neutropenian hoitoon on ollut käytössä erilaisia granulosyyttikasvutekijävalmisteita jo 25 vuoden ajan. Viime vuosina käyttöön on tullut pitkävaikutteisia G-CSF:iä sekä useita biosimilaarivalmisteita.

Granulosyyttikasvutekijävalmisteiden kehitys

Verisolut kehittyvät luuytimessä monikykyisistä kantasoluista kypsiksi ja toimiviksi soluiksi, kuten punasoluiksi, granulosyyteiksi, monosyyteiksi ja trombosyyteiksi. Soluviljelytutkimuksissa 1970- ja 1980-luvuilla havaittiin, että yksittäisistä varhaisista kantasoluista muodostuu viljelmissä solupesäkkeitä eli kolonioita. Verisolujen kehittyminen edellytti plasmassa tai luuytimen stroomassa olevien aineiden läsnäoloa. Joitakin tarvittavista kasvutekijöistä alettiin nimittää kolonioita stimuloiviksi tekijöiksi (colony stimulating factors, CSF).

Eri solulinjojen erilaistuminen edellytti eri kasvutekijöiden läsnäoloa. Voitiin tunnistaa esimerkiksi granulosyyttikasvutekijä G-CSF, monosyyttikasvutekijä M-CSF sekä granulosyytti- ja monosyyttilinjan yhteinen kasvutekijä GM-CSF.

Luonnon G-CSF on glykosyloitunut proteiini, joka sitoutuu solukalvon reseptoriin ja stimuloi kypsyvien granulosyyttilinjan solujen ja varhaisten kantasolujen proliferaatiota ja kypsymistä. Lisäksi se voimistaa kypsien neutrofiilien toimintaa, kuten fagosytoosia ja vasta-aineesta riippuvaista sytotoksisuutta.

Granulosyyttikasvutekijöiden teollinen valmistus lääkkeiksi tuli mahdolliseksi rekombinanttitekniikalla, kun niitä koodittavat geenit oli saatu kloonatuksi 1980-luvun alussa. Kliiniset tutkimukset ja käyttöaiheiden selvittely käynnistyivät nopeasti. Nyttemmin käytettävissä on päivittäin annosteltavien perinteisten valmisteiden lisäksi useita biosimilaareja sekä pitkävaikutteisia valmisteita (taulukko 1).

Granulosyyttikasvutekijävalmisteet Suomessa 10.8.2017

Lyhytvaikutteisten, päivittäin annosteltavien, G-CSF-valmisteiden välisiä teho- ja toksisuuseroja ei ole riittävästi tutkittu, mutta nykyarvion mukaan biosimilaarivalmisteet ovat yhtä tehokkaita kuin alkuperäisvalmisteet. Granulosyyttikasvutekijöistä käytetään pääasiassa G-CSF-valmisteita, GM-CSF:n kliininen käyttö on jäänyt vähäisemmäksi.

Granulosyyttikasvutekijöiden kliininen käyttö

Valkosolukasvutekijät ovat parantaneet monien tautien hoidon turvallisuutta ja granulosytopeniapotilaiden elämänlaatua. Neutropeniaan liittyvä infektion riski on keskeinen G-CSF-hoidon indikaattori.

Kasvutekijähoidon teho on riippuvaista luuytimen solureserveistä ja neutropenian syystä. Jos luuytimessä on niukasti neutrofiilisarjan esiasteita esimerkiksi voimakkaan solunsalpaajahoidon tai sädehoidon jälkeen tai jos neutrofiiliklooni on muuttunut pahanlaatuiseksi, kypsien neutrofiilien saaminen vereen saattaa olla hidasta tai puutteellista.

Suhteellisen vähäisten haittavaikutusten takia kasvutekijöiden käyttö on monissa tiloissa houkuttelevaa. Jos neutropenia on lievä, lyhytkestoinen tai luuytimessä on kypsymäisillään runsaasti neutrofiilejä, on vaikean neutropeenisen infektion riski pieni. Tällöin G-CSF:n antamisesta ei ole hyötyä infektion estämisessä eikä hoito ole myöskään kustannustehokasta näyttävästä neutrofiilivasteesta huolimatta.

Asiantuntijapaneelit ovat toistuvasti korostaneet kasvutekijöiden ali- ja ylikäytön haittoja. Laajan tutkimustoiminnan ja monien asiantuntijaryhmien työn tuloksena (esim. ASCO, ESMO) on muodostettu tämänhetkinen käsitys näiden lääkkeiden asianmukaisista käyttöaiheista (taulukko 2). Kasvutekijät ovat parhaimmillaan infektioiden ennaltaehkäisyssä, mutta sen sijaan vaikutus infektiokuolleisuuden vähenemiseen on edelleen epävarma monissa käyttöaiheissa.

Granulosyyttikasvutekijöiden käyttöaiheita

Tavallisin käyttöaihe on sytopenisoivien syöpähoitojen tukihoito. Ennaltaehkäisevän G-CSF-hoidon avulla voimakkaan solunsalpaajahoidon aiheuttamaa neutropeniaa ei voida kokonaan estää, mutta sen syvyys ja kesto lievittyvät sekäinfektiot voivat vähetä. Myös solunsalpaajaohjelmien läpivienti aikataulun mukaisesti helpottuu. Joissakin aggressiivisissa syövissä on voitu kehittää aiempaa voimakkaampia tai tiheämmin annosteltavia hoitoja kasvutekijöiden avulla.

Solunsalpaajahoitojen yhteydessä ennaltaehkäisevä kasvutekijähoito on osoitettu kustannustehokkaaksi, jos hoito-ohjelmaan liittyy vähintään 20 prosentin neutropeenisen kuumeen riski, tai jos potilaalla on vaikeille infektioille altistavia tekijöitä, kuten huono yleiskunto tai kroonisia infektiopesäkkeitä. Pitkävaikutteiset, kerta-annoksena annettavat, valmisteet ovat vähintään yhtä tehokkaita kuin lyhytvaikutteiset valmisteet pitkäkestoisessa neutropeniassa ja käteviä käyttää erityisesti polikliinisessa hoidossa.

Pahanlaatuisissa myelooisissa veritaudeissa G-CSF:n käyttöön suhtaudutaan yleensä pidättyvästi, koska osassa soluista on G-CSF:n reseptoreita ja on mahdollista, että veritauti pahenee. Vaikeiden neutropeenisten infektioiden hoidossa ja iäkkäillä potilailla, G-CSF:stä voi kuitenkin olla merkittävää hyötyä, kun neutropenia-aika lyhenee. Myelodysplastisten oireyhtymien pienen riskin alaryhmässä RARS, erytropoietiini ja G-CSF ovat primaarihoidon lääkkeitä.

Vaikeissa kroonisissa neutropenioissa potilaat kärsivät toistuvista, vaarallisista ja invalidisoivista infektioista, joita voidaan tehokkaasti estää G-CSF-hoidon avulla. Pitkäaikaiskomplikaatiot vähenevät ja potilaiden elämänlaatu paranee merkittävästi.

Hematopoieettisten kantasolujen siirtoa voidaan käyttää useiden pahanlaatuisten ja joidenkin hyvänlaatuistenkin tautien hoidossa. Siirre voidaan saada luuytimestä anestesiassa. Nykyään siirre kerätään useimmiten verestä G-CSF-hoidon ja afereesilaitteen avulla, jolloin ei tarvita anestesiaa ja potilas toipuu verisiirteen jälkeen yleensä hieman nopeammin.

Oikein käytettyinä granulosyyttikasvutekijät ovat arvokas lisä vaikean neutropenian ja infektioiden ennaltaehkäisyssä ja neutropeenisten potilaiden vaikeiden infektioiden hoidossa.

Erkki Elonen

Erkki Elonen

LKT, dosentti, hematologian erikoislääkäri
HUS, Syöpäkeskus, Hematologian klinikka