Julkaistu numerossa 1/2018
Teemat

Suodatusta, sekreetiota ja takaisinimeytymistä

Joka neljäs lääkeaine poistuu elimistöstä pääasiassa virtsan mukana. Munuaisten vajaatoiminnassa lääkkeitä suodattuu tavanomaista vähemmän alkuvirtsaan, jolloin lääkkeiden puhdistuma pienenee ja altistus kasvaa. Muutokset voivat vaarantaa turvallisen lääkehoidon toteutuksen.

Munuaiset ovat elimistöön päässeiden vierasaineiden ja niiden aineenvaihduntatuotteiden tärkein eritystie. Virtsaan erittyminen on joka neljännen lääkeaineen tärkein poistumisreitti. Lisäksi useimpien lääkkeiden vesiliukoiset metaboliitit erittyvät virtsaan. Munuaisten toiminnan heikkeneminen iän, sairauksien tai vierasaineiden vuoksi muuttaa monen lääkkeen farmakokinetiikkaa ja vaikuttaa lääketurvallisuuteen.

Vain vapaa lääkeaine suodattuu

Munuaisten kautta kulkee levossa noin viidennes sydämen minuuttitilavuudesta. Terveiden munuaisten läpi kulkevasta plasmasta taas noin viidennes suodatetaan alkuvirtsaksi. Munuaiskeräset eivät valikoi, vaan kaikki albumiinia pienempi suodattuu. Perinteisistä pienmolekyyleistä siis vain proteiiniin sitoutunut osuus jää suodattumatta. Passiivisesti suodattuvan plasman proteiineihin sitoutumattoman lääkeaineen munuaispuhdistuma voisi näin olla enintään glomerulusten suodatusnopeuden (GFR) verran eli

Clren(max) = GFR = minuuttitilavuus * 1/5 * (1-Hkr) * 1/5

[esimerkiksi: 6 l/min * 1/5 * 0,55 * 1/5 = 130 ml/min].

Glomerulusten toiminnan lisäksi lääkeaineen sitoutuminen proteiiniin vaikuttaa munuaispuhdistumaan. Suodatuksesta johtuva munuaispuhdistuma on vapaan lääkeaineen osuuden (fu) ja GFR:n tulo. Plasmassa täysin vapaana olevasta, puhtaasti suodattumalla erittyvästä lääkeaineesta poistetaan munuaisissa siis

E = GFR * fu / munuaisverenkierto = 130 ml/min / 1200 ml/min = 11 %

munuaisiin tulevan lääkeaineen määrästä eli varsin vähän.

Koska terveissä munuaisissa vain vapaa lääkeaine suodattuu, todellinen munuaispuhdistuma on yleensä huomattavasti pienempi kuin 130 ml/min, vaikka merkittävää takaisinimeytymistä ei olisikaan. Munuaispuhdistuma voidaan esittää myös eritysnopeuden ja plasman lääkepitoisuuden suhteena ja sen voidaan ajatella edustavan sitä plasmatilavuutta, jossa olevaa lääkeainemäärää vastaava määrä eritetään valitussa aikayksikössä. Lähinnä passiivisesti suodattuvia suuren munuaispuhdistuman lääkkeitä ovat muun muassa aminoglykosidiantibiootit, joiden (munuais)puhdistuma on yleensä 2/3–4/5 GFR:stä.

Munuaisten vajaatoiminnassa GFR on heikentynyt. Tällöin lääkkeitä suodatetaan tavanomaista vähemmän alkuvirtsaan. Vähentynyt suodatus johtaa pääasiassa munuaisten kautta erittyvien lääkkeiden puhdistuman pienenemiseen ja altistuksen kasvuun. Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa muutokset voivat järkyttää pahasti lääkehoidon tasapainoa (taulukko 1). Haittojen ja suoranaisen toksisuuden välttäminen vaatii tällöin annostelun muutosta tai lääkkeen vaihtoa (Tertti ja Metsärinne, tässä numerossa).

Taulukko 1. Munuaisten vajaatoiminnan aiheuttamia farmakokinetiikan muutoksia.

Passiivisen filtraation lisäksi lääkeaineita voidaan erittää virtsaan aktiivisesti, lähinnä proksimaalitubuluksesta. Tällöin munuaispuhdistuma on tyypillisesti glomerulusten suodatusnopeuden ja vapaan lääkeaineen osuuden tuloa suurempi ja voi olla enintään munuaisten plasmavirtauksen verran eli noin 650 ml/min. Tosin aktiivisen sekreetion kapasiteetti voi rajoittaa puhdistuman tätä pienemmäksi. Bentsyylipenisilliini on tyypillinen aktiivisesti eritettävä lääke. Sen erittymisestä noin 90 % on tubulaarista kuljetusta ja vain 10 % suodattumista.

Influksiproteiinit siirtävät vierasaineita interstitiaalitilasta solun sisään. Näistä OAT3 kuljettaa bentsyylipenisilliiniä tubulussoluun. Toinen aktiivisen erityksen mekanismi perustuu vierasaineita solusta poistaviin effluksiproteiineihin. Ne ilmentyvät tyypillisesti luminaalisesti kuten digoksiinia tubulusepiteelisolusta alkuvirtsaan kuljettava p-glykoproteiini.

Osa imeytyy munuaistubuluksista takaisin verenkiertoon

Suurin osa alkuvirtsaan suodattuneista suoloista, sokerista ja vedestä sekä huomattava osa lääke- ja vierasaineistakin imeytyy munuaistubuluksista takaisin verenkiertoon. Suodatus- ja sekreetiokapasiteetin lisäksi eliminaation kannalta on olennaista, kuinka suuri osa alkuvirtsaan päätyneestä vierasaineesta imeytyy takaisin. Nettoeritys on suodatuksen, sekreetion ja takaisinimeytymisen summa:

eritys = suodatus + sekreetio - takaisinimeytyminen

Toisin kuin aktiivinen eritys, passiivinen takaisinimeytyminen tapahtuu koko nefronin matkalla. Veden takaisinimeytymisestä seuraa, että virtsan lääkeainepitoisuus pyrkii kasvamaan. Kasvava pitoisuus ja syntyvä konsentraatiogradientti suosivat myös vierasaineiden takaisinimeytymistä veden mukana.

Takaisinimeytymiseen vaikuttavat niin siirtäjäproteiinit kuin erittyneen aineen rasvaliukoisuus ja ionisoitumisen astekin. Viimeksi mainittuun vaikuttaa virtsan happamuus. Heikot hapot ovat happamassa alkuvirtsassa varautumattomia ja imeytyvät passiivisestikin takaisin verenkiertoon, mitä myrkytysten hoidossa toisinaan vähennetään virtsaa bikarbonaatilla alkalisoiden.

Kun lääkeaineen happovakio (pKa) tunnetaan, ionisoituneen ja ionisoitumattoman muodon suhde on pääteltävissä Henderson-Hasselbalchin yhtälöstä:

Kun virtsan pH on yleensä 6,0–6,5 ja ääriarvot suunnilleen 4,5–7,5, on ilmeistä, että munuaiserityksen pH-herkkyys koskee vain heikkoja happoja, joiden pKa on välillä 3,0–7,5. Hyvin matalan pKa:n hapot ovat lähes täysin ionimuodossa eivätkä suodatuttuaan juuri imeydy takaisin. Korkean pKa:n hapoista ei taas saa mainittavan suurta osuutta ionisoitumaan virtsan pH:ta nostamallakaan. Emäsluonteisiin lääkkeisiin pätee kääntäen sama kuin happoihinkin. Virtsan pH:n muokkaus vaikuttaa niiden erittymiseen yleensä vähemmän kuin happoihin, kun alkuvirtsa on normaalistikin hapanta ja lääkkeet suurelta osin ionisoituneessa muodossaan.  

Lääkkeet voivat heikentää munuaisperfuusiota

Tavallisin munuaistoksisuuteen johtava lääkevaikutus on munuaisten verenkierron heikkeneminen ja glomerulaarisen suodatuksen väheneminen. Tulehduskipulääkkeet hillitsevät tulehduksen välittäjäaineiden syntyä estämällä syklo-oksigenaasia. Sen tuotteista prostasykliini säätelee munuaiskeräsen tuovan arteriolin tonusta ja glomeruluksen verenvirtausta. Prostasykliinisynteesin estäminen poistaa suonta laajentavan mekanismin ja johtaa saapuvan verimäärän vähenemiseen ja perfuusiopaineen alenemiseen. Tulehduskipulääkkeiden munuaishaitat ilmenevät eritoten yliannostusten yhteydessä, iäkkäillä ja munuaisten vajaatoimintaa potevilla.

Angiotensiinikonvertaasin estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat estävät angiotensiini II:n syntyä tai verisuonia supistavaa vaikutusta. Munuaisissa tämä ilmenee muun muassa glomeruluksen vievän arteriolin laajenemisena. Tämä on omiaan alentamaan munuaiskeräsen perfuusiopainetta. Angiotensiinijärjestelmän salpauksen alkuvaiheessa osalla potilaista näkyvä kreatiniinipitoisuuden nousu liittyy juuri glomerulusten vähentyneeseen perfuusioon ja hieman pienevään glomerulusten suodatusnopeuteen. 

Tulehduskipulääkkeiden ja angiotensiinijärjestelmän vaimentajien yhteiskäyttö saattaa epidemiologisten tutkimusten perusteella lisätä munuaisten vajaatoiminnan vaaraa. Assosiaatiota, syy-seuraussuhteesta puhumattakaan, ei kuitenkaan ole kiistattomasti saatu osoitettua.

Yhteisvaikutusvaaran epäily ja uskottava mekanismi kannustavat kuitenkin välttämään yhdistelmää alentuneen munuaistoiminnan potilailla. Kun yhdistelmää käytetään hypovoleemisilla potilailla tai diureettien kanssa yhdessä, akuutin munuaisvaurion vaara kasvaa. Loop-diureetin, aldosteroniantagonistin ja tulehduskipulääkkeen yhdistelmä kuuluu niin ikään suuren riskin hoitoihin.

Munuaisten kuljettimet yhteisvaikutusten takana

Tubulaarinen sekreetio on tärkeä metotreksaatin eritystie. Influksiproteiinit OAT1 ja OAT3 kuljettavat metotreksaatin tubulussoluun, josta effluksiproteiinit MRP2 ja MRP4 pumppaavat sen virtsaan. Penisilliinit estävät metotreksaatin OAT-välitteistä kulkua tubulussoluun. Tällöin systeeminen metotreksaattipitoisuus voi nousta toksiseksi ja hematologisten haittojen vaara kasvaa. Riski on todellinen syöpien suuriannoksisessa metotreksaattihoidossa mutta vaikuttaa vähäiseltä reumatautien hoidossa käytettävin annoksin. Metotreksaatin munuaishaitat taas saattavat korostua estettäessä MRP-välitteistä effluksia ja annettaessa metotreksaatin näin kertyä tubulussoluun. Indometasiinin on kuvattu korostaneen metotreksaatin munuaistoksisuutta ja tässäkin vaara liittynee lähinnä suuriannoksiseen metotreksaattihoitoon. Syklofosfamidi indusoi in vitro OAT-välitteistä influksia ja estää MRP-välitteistä effluksia, minkä voisi ajatella johtavan tubulaariseen toksisuuteen, mutta tällaisesta ei ole kliinisiä raportteja.

Parhaiten tunnettu effluksiproteiini p-glykoproteiini ilmentyy myös munuaisissa, joissa se kuljettaa vierasaineita tubulussolujen luminaalisen kalvon läpi alkuvirtsaan. P-glykoproteiinin estäminen vaikka itrakonatsolilla, siklosporiinilla tai kinidiinillä hidastaa esimerkiksi digoksiinin erittymistä ja lisää digitalisintoksikaation vaaraa.

Munuaisten transportterien osuudesta lääkkeiden eliminaatioon tiedetään vasta vähän.  On hyvin mahdollista, että lähivuosina kuvataan lukuisia kliinisesti merkityksellisiä munuaistason interaktioita, joissa influksi- tai effluksiproteiinien estolla tai induktiolla on osuutensa. Glomerulaariseen filtraation tai tubulaarisen sekreetion muuttumiseen perustuvat interaktiot ovat kuitenkin paljon harvinaisempia kuin maksan metaboloivien entsyymien estosta johtuvat yhteisvaikutukset tai munuaisten vajaatoiminnasta aiheutuvat annostarkistuksen aiheet. 

Petri J. Vainio

Petri J. Vainio

LT, dosentti
Kliininen opettaja (farmakologia ja lääkekehitys), Turun yliopisto, Tyks