Lääkeaineen laatu ei saa pettää

Lääkkeen vaikuttava aine on ratkaiseva osa lääkkeen turvallisuutta ja tehoa. Ennen kuin lääkeaine voidaan hyväksyä käytettäväksi lääkkeen valmistuksessa, sen on läpäistävä tarkka arviointi. Onko rakenne oikea, onko valmistus hallittu, ovatko epäpuhtaudet turvallisella tasolla ja onko säilyvyys osoitettu riittävästi?

Lääkkeen käyttäjälle lääkeaine näyttäytyy lähinnä nimenä ja vahvuutena pakkauksessa, mutta takana on paljon näkymätöntä työtä. 

Lääkeaineen eli lääkkeen vaikuttavan aineen laatu on tärkeä osa koko lääkevalmisteen laatua, joka muodostuu lääkeaineen ja apuaineiden laadusta, näiden yhteisestä toiminnallisesta kokonaisuudesta eli formulaatiosta, pakkauksesta sekä mahdollisesta antolaitteesta. 

Eurooppalaiset lääkeviranomaiset arvioivat lääkeaineen laadun ja varmistavat, että se täyttää Euroopan unionin vaatimukset ennen kuin lääkeaine hyväksytään käyttöön.

Lääkeaineen laatu alkaa oikeasta rakenteesta

Perimmäisenä tavoitteena on, että valmistusprosessissa syntyy oikeaa lääkeainetta eli siinä on oikeat atomit, jotka ovat sitoutuneet toisiinsa oikealla tavalla. Lääkeaineen valmistajan on osoitettava tämä hakemusaineistossaan useilla toisiaan täydentävillä analyysimenetelmillä (taulukko1).

Taulukko 1. Lääkeaineen rakenteen tunnistamisessa käytettyjä analyysimenetelmiä.

Menetelmä	Käyttö
Ydinmagneettinen resonanssispektroskopia (NMR)	Rakenneanalytiikan perusta. Vähintään protoni- ja hiilispektrit ja tarvittaessa myös muita NMR-tekniikoita.
Massaspektrometria	Varmistaa lääkeaineen oikean massan. Rakenteen määritystä voidaan tukea myös mittaamalla lääkeaineesta pilkkoutuvien osien massoja.
Alkuaineanalyysi	Varmistaa oikean alkuainekoostumuksen. Jos lääkeaineesta on tehty suola tai se sisältää kidevettä, auttaa varmistamaan näiden oikean määrän.
Infrapunaspektroskopia (IR)	Varmistaa lääkeaineen kemialliset ryhmät. Yleinen menetelmä lääkeaineen tunnistuksessa tuotantoerien laadunvalvonnassa.
Röntgenkristallografia	Kiderakenteen määritys varmistaa oikean avaruudellisen muodon (stereoisomeerin).

Joskus lääkeaine voi esiintyä erilaisina stereoisomeereina eli yhdisteinä, joiden atomit ovat sitoutuneet toisiinsa samalla tavalla, mutta järjestäytyneet kolmiulotteisesti eri tavalla, hieman kuten oikea ja vasen käsi. 

Esimerkki tällaisesta lääkeaineesta on masennuksen hoitoon käytettävä sitalopraami, jota myydään sekä kahden stereoisomeerin seoksena että yhtenä stereoisomeerina, jolloin se tunnetaan nimellä essitalopraami. Tällaisissa tapauksissa on varmistettava, että valmistusprosessissa syntyy oikeaa stereoisomeeria. 

Lääkeaineen valmistajan on kuvattava lääkeaineen keskeiset ominaisuudet, kuten vesiliukoisuus, kidemuoto, partikkelikoko tai hygroskooppisuus eli kyky imeä kosteutta. Tunnettujen lääkeaineiden osalta tiedot voivat olla kirjallisuudesta, mutta uusilla lääkeaineilla ne on tutkittava. 

Lääkeaineen ominaisuuksien tunteminen on tärkeää, koska ominaisuuksilla voi olla vaikutusta lääkevalmisteen toimintaan. Esimerkiksi lääkeaineen huono vesiliukoisuus pitää huomioida formulaation suunnittelussa, jotta lääkeaine saadaan imeytymään maha-suolikanavasta.  

Hyvät tuotantotavat ohjaavat lääkeaineen valmistusta

Lääkeaineen valmistajan on nimettävä kaikki paikat, joissa lääkeainetta valmistetaan tai tutkitaan, ja kuvattava yksityiskohtaisesti lääkeaineen valmistusprosessi. Lääkeaineen valmistuksessa pitää noudattaa lääkkeiden hyviä tuotantotapoja (Good Manufacturing Practice, GMP), jotka ovat kansainvälinen laatuohjeisto. 

Yksityiskohtaisessa prosessikuvauksessa lääkeaineen valmistaja kertoo prosessin vaiheet ja olosuhteet, kaikki käytettävät materiaalit ja eräkoon. 

Lisäksi valmistajan on kuvattava kriittiset vaiheet, joissa prosessia täytyy kontrolloida, jotta lääkeaine saadaan valmistettua riittävän hyvälaatuisena. Esimerkkejä tällaisista prosessikontrolleista ovat reaktiolämpötila tai reaktion eteneminen riittävän pitkälle ennen sen pysäyttämistä. 

Lääkeaineen valmistusprosessi on usein monivaiheinen ja siinä syntyy välituotteita, joita eristetään ja puhdistetaan ennen kuin niitä käytetään prosessin seuraavassa vaiheessa. Kaikille valmistuksessa käytettäville materiaaleille ja eristettäville välituotteille on oltava laatuvaatimukset, jotka määrittävät, millainen aineen täytyy olla, jotta sitä voidaan käyttää. 

Lääkeaineen laadun arvioinnin yhteydessä viranomainen ja lääkeaineen valmistaja keskustelevat usein siitä, kuinka monta vaihetta valmistuksesta täytyy kuvata eli mistä lääkkeiden hyvien tuotantotapojen mukainen valmistus alkaa. Jos vaiheita ei ole riittävästi, se voi estää lääkeaineen hyväksymisen käyttöön. 

Lääkkeiden hyvien tuotantotapojen mukaisen valmistusprosessin ensimmäisiä aineita, joista lääkeainetta aletaan valmistaa, sanotaan lähtöaineiksi. Lähtöaineiden toimittajat täytyy nimetä, ja myös niiden valmistus on kuvattava lyhyesti. Lähtöaineet eivät saa olla seoksia, ja niille on oltava laatuvaatimukset. 

Tällä kaikella varmistutaan siitä, ettei lähtöaineiden laatu vaihtele, millä voisi olla vaikutusta lääkeaineeseen kulkeutuviin epäpuhtauksiin.  

Epäpuhtauksia ei voi välttää, mutta ne pitää hallita

Lääkeaineet sisältävät väistämättä pieniä määriä epäpuhtauksia. Lääkeaineen valmistajan on kuvattava epäpuhtaudet, joita lääkeaineessa on havaittu tai jotka voivat päätyä lääkeaineeseen. 

Epäpuhtaudet jaetaan orgaanisiin epäpuhtauksiin (esimerkiksi lääkeaineeseen kulkeutuvat välituotteet), liuotinainejäämiin, alkuaine-epäpuhtauksiin sekä mutageenisiin epäpuhtauksiin. 

Epäpuhtauksien enimmäismääriä ohjaavat Euroopan farmakopea ja viranomaisohjeistot, joissa rajat on asetettu lääkkeen käyttäjälle turvalliselle tasolle. Orgaanisten epäpuhtauksien enimmäismääriä on kuvattu taulukossa 2. 

Taulukko 2. Orgaanisen epäpuhtauden enimmäismäärä lääkeaineessa.

Lääkeaineen enimmäispäiväannos	Epäpuhtaus	Enimmäismäärä
≤ 2 g / päivä	Rakennetta ei ole tunnistettu	≤0,10 % tai 1,0 mg *
≤ 2 g / päivä	Rakenne tunnetaan	≤0,15 % tai 1,0 mg * #
> 2 g / päivä	Rakennetta ei ole tunnistettu	0,05 %
> 2 g / päivä	Rakenne tunnetaan	0,05 % #

^* Näistä valitaan alempi lääkkeen korkeimmasta mahdollisesta päiväannoksesta laskettuna.
^# Tämän rajan ylittämiseksi lääkeaineen valmistajan pitää osoittaa, ettei epäpuhtaudesta aiheudu turvallisuusriskiä. 

Liuotinaineille ja alkuaine-epäpuhtauksille on annettu ohjeistoissa liuotin- ja alkuainekohtaiset toksikologiseen arvioon perustuvat enimmäismäärät. Mutageenisten epäpuhtauksien enimmäismäärät lasketaan usein toksikologisen huolen kynnysrajoista, jotka on kuvattu taulukossa 3.

Taulukko 3. Mutageenisen epäpuhtauden toksikologisen huolen kynnysrajat (Threshold of Toxicological Concern, TTC ‑raja) lääkeaineissa. 

Hoidon kestoaika	Epäpuhtauden enimmäisannos
> 10 vuotta	1,5 µg / päivä
> 1–10 vuotta	10 µg / päivä
> 1–12 kuukautta	20 µg / päivä
≤ 1 kuukausi	120 µg / päivä

Joillakin mutageenisilla epäpuhtauksilla pitää käyttää yhdistekohtaista enimmäismäärää. Mutageenisten epäpuhtauksien enimmäismäärät ovat tyypillisesti ppm-tasolla eli miljoonasosia lääkeaineen määrästä. Niiden osalta on huomioitava, että sallitut määrät suhteutetaan valmisteyhteenvedossa annettuun korkeimpaan mahdolliseen päiväannokseen ja pisimpään mahdolliseen käyttöaikaan. 

Määrissä ei siis ole huomioitu tästä poikkeavaa niin sanottua off-label-käyttöä. 

Epäpuhtauksien osalta etenkin mutageenisten epäpuhtauksien huono kontrolli voi estää lääkeaineen hyväksymisen käyttöön. 

Laatuvaatimukset pitää perustella ja niissä pitää pysyä

Lääkeaineelle on oltava laatuvaatimukset, jotka jokaisen tuotantoerän on täytettävä. Laatuvaatimukset varmistavat, että lääkeaine on hyväksyttävä aiottuun käyttötarkoitukseensa. 

Jos tuotantoerä ei täytä laatuvaatimuksia, viranomaiselta on haettava poikkeuslupaa lääkeaine-erän käyttämiselle. Poikkeusluvan myöntämisen edellytyksenä on lääkkeen kriittisyys lääkehuollolle. Kaikille lääkeaineille pakollisia laatuvaatimuksia ovat:

• ulkonäkö 
• lääkeaineen tunnistaminen
• lääkeaineen pitoisuusmääritys menetelmällä, joka havaitsee mahdollisen hajoamisen 
• epäpuhtauksien enimmäismäärät. 

Näiden lisäksi asetetaan lääkeainekohtaisia laatuvaatimuksia, jotka riippuvat lääkeaineen ominaisuuksista ja lääkevalmisteesta, jossa sitä aiotaan käyttää. Esimerkkejä näistä ovat vesipitoisuus, partikkelikoko, kidemuoto ja steriiliys. 

Lääkeaineen valmistajan on perusteltava laatuvaatimukset ja niille asetettavat hyväksymiskriteerit sekä kuvattava testaamisessa käytettävät analyysimenetelmät. Menetelmät on validoitava. Validoinnilla osoitetaan, että menetelmä soveltuu aiottuun käyttötarkoitukseensa. 

Lisäksi valmistajan on esitettävä eräanalyysituloksia ja osoitettava niiden avulla, että valmistusprosessi pystyy toistettavasti tuottamaan laatuvaatimusten mukaista lääkeainetta. 

Laatu pitää säilyä myös valmistuksen jälkeen

Pakkauksen tehtävä on suojata lääkeainetta. Esimerkiksi ilmasta kosteutta imevän lääkeaineen pakkaukseen voidaan laittaa kosteutta sitovia kuivausainepusseja, tai helposti hapettuvan aineen pakkaus voidaan täyttää hapelta suojaavalla kaasulla. 

Lääkeaineen valmistajan on kuvattava lääkeaineen pakkaus ja pakkauksen laatuvaatimukset. Pakkauksen on oltava myös turvallinen ja yhteensopiva lääkeaineen kanssa. Jos lääkeaine ei ole kiinteä, sen riski reagoida pakkauksen kanssa kasvaa. Silloin voidaan tarvita tutkimuksia yhteensopivuuden osoittamiseksi. 

Säilyvyystutkimuksista saadaan tietoa lääkeaineen säilyvyydestä pakkauksessa. Ne antavat tietoa siitä, kuinka lääkeaineen laatu muuttuu ajan kuluessa, kun se altistuu erilaisille olosuhteille (lämpötila, kosteus, valo). Tulosten perusteella lääkeaineelle asetetaan säilytysolosuhteet ja käyttöaika. 

Säilyvyystutkimusten lämpötila- ja kosteusolosuhteet määritellään viranomaisohjeistoissa.  Ne vaihtelevat sen mukaan, onko lääkeainetta tarkoitus säilyttää huoneenlämmössä, jääkaapissa vai pakastimessa. 

Lääkeaineille tehdään usein myös niin sanottuja pakotetun hajoamisen kokeita, joissa niitä altistetaan hajottaville olosuhteille, kuten korkealle lämpötilalle, kosteudelle tai happamille, emäksisille ja hapettaville olosuhteille. Pakotetun hajoamisen kokeet antavat tietoa lääkeaineen hajoamismekanismeista ja hajoamisherkkyydestä. Niillä osoitetaan myös, että laatukontrollissa käytettävät analyysimenetelmät havaitsevat lääkeaineen mahdollisen hajoamisen.