SIC! Lääketietoa Fimeasta

Julkaistu numerossa 3-4/2019

Atetsolitsumabi

Uutta lääkkeistä

Atetsolitsumabi

Koristekuva.

Tecentriq 840 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Atetsolitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, jonka vaikutusmekanismi perustuu PD-L1-estoon. Atetsolitsumabi on ensimmäinen immuno-onkologinen lääkeaine, jolle on myönnetty myyntilupa rintasyövän hoitoon.

PD-1- ja PD-L1-vasta-aineet ovat immunologisia syöpälääkkeitä, joiden vaikutus perustuu syöpäsoluihin kohdistuvan T-soluvälitteisen immuunivasteen voimistamiseen. Nämä vasta-aineet sitoutuvat PD-1 (programmed death 1) -reseptoriin ja estävät sen vuorovaikutuksen immuunivastetta hillitsevien PD-L1- ja PD-L2-ligandien kanssa. Tällöin kasvaimen kasvua estävä immuunivaste aktivoituu uudelleen.

Atetsolitsumabi on IgG1-luokan monoklonaalinen vasta-aine, jonka vaikutusmekanismi perustuu PD-L1-estoon, ja se on ensimmäinen rintasyövän hoitoon hyväksytty immuno-onkologinen lääkevalmiste. Rintasyövässä atetsolitsumabi on tarkoitettu yhdessä nab-paklitakselin kanssa aikuispotilaiden leikkaushoitoon soveltumattoman paikallisesti edenneen tai metastasoituneen kolmoisnegatiivisen rintasyövän hoitoon, kun potilaan kasvainten PD-L1-ilmentymä on ≥ 1 % eikä potilas ole aiemmin saanut solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiin.

Kolmoisnegatiivinen rintasyöpäkasvain ei ilmennä estrogeeni- eikä progesteronireseptoreita eikä myöskään HER2-onkogeenin monistumaa. Näitä rintasyöpiä on arviolta runsas 10 % kaikista rintasyövistä. Verrattuna muihin rintasyöpätyyppeihin kolmoisnegatiivinen rintasyöpä käyttäytyy yleensä aggressiivisemmin ja viskeraalisten metastaasien riski on siinä suurempi. 

Metastaattiseen kolmoisnegatiiviseen rintasyöpään ei ole toistaiseksi ollut käytössä biologisia tai immunologisia hoitoja, vaan hoidossa on käytetty perinteisiä solunsalpaajia.

Farmakologia

Atetsolitsumabin suositeltu annos rintasyövässä on 840 mg infuusiona laskimoon, minkä jälkeen annetaan infuusiona 100 mg/m2 nab-paklitakselia. Aletsolitsumabia annetaan kunkin 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1 ja 15, ja nab-paklitakselia päivinä 1, 8 ja 15. Hoitoa suositellaan jatkettavaksi, kunnes tauti etenee tai ilmaantuu kestämättömiä haittavaikutuksia, jotka eivät ole hoidettavissa.

Atetsolitsumabia ei ole tutkittu erikseen munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Populaatiofarmakokineettisessä mallinnuksessa atetsolitsumabin puhdistumassa ei kuitenkaan havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta tai lievä maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten ja maksan toiminta oli normaali.

Käyttöä raskauden tai imetyksen aikana ei suositella.

Teho

Näyttö atetsolitsumabia ja nab-paklitakselia sisältävän yhdistelmähoidon tehosta ja turvallisuudesta perustuu vaiheen III satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun ja lumekontrolloituun monikeskustutkimukseen (IMpassion130) potilailla (n = 902), joilla oli paikallisesti edennyt tai metastasoitunut, ei-leikattavissa oleva kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, ja jotka eivät olleet saaneet aiemmin solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiin. Potilaat saivat atetsolitsumabi-hoitoa, kunnes tauti eteni radiologisesti RECIST v1.1 -kriteerien perusteella tai ilmaantui kestämättömiä haittavaikutuksia, jotka eivät ole hoidettavissa. Lähtötilanteessa 41 %:lla tutkimukseen mukaan otetuista potilaista PD-L1:n ilmentymä oli ≥ 1 %.

Tutkimuksen ensisijaisina päätemuuttujina olivat taudin etenemättömyysaika (PFS, tutkijan arvioimana) ja kokonaiselossaoloaika (OS). Myyntiluvan myöntämisen pohjana olivat järjestyksessä toisen ennalta suunnitellun välianalyysin tulokset. Niiden mukaan atetsolitsumabin lisääminen nab-paklitakseliin pidensi taudin etenemättömyysaikaa koko hoitoaikeen (ITT) mukaisessa populaatiossa (7,2 kk vs. 5,5 kk, riskisuhde HR [95 % LV] = 0,80 [0,69, 0,92]) sekä siinä populaatiossa (n = 369), jossa PD-L1-ilmentymä ≥ 1 % (7,5 kk vs. 5,3 kk, HR [95 % LV] = 0,63 [0,50, 0,80]). 

PD-L1-positiivisessa ryhmässä kokonaiselossaoloaikaan liittyviä tuloksia oli tarkoitus testata vain, jos ITT-populaation tulos olisi tilastollisesti merkitsevä. Elinaikahyötyä ei ITT-populaatiossa saavutettu. Tämän vuoksi PD-L1-positiivisen ryhmän elossaoloa koskevan analyysin tulokset ovat luonteeltaan suuntaa antavia (ns. eksploratiiviset analyysit). Tulokset kuitenkin osoittivat, että PD-L1-positiivisessa alaryhmässä elossaoloajan mediaani oli atetsolitsumabi-ryhmässä 7 kuukautta pidempi lumeryhmään verrattuna (25,0 kk vs. 18,0 kk, HR [95 % LV] = 0,71 [0,54 - 0,93]). 

Toissijaisten päätemuuttujien tulokset sekä tehtyjen herkkyysanalyysien tulokset ovat yhdenmukaisia ensisijaisten päätemuuttujien tulosten kanssa. Aika potilaan raportoiman terveyteen liittyvän elämänlaadun huononemiseen oli kummassakin hoitoryhmässä samankaltainen.   

Turvallisuus

Turvallisuutta analysoitiin 890 rintasyöpäpotilaalla, jotka saivat ainakin yhden annoksen atesolitsumabia. Yhdistelmähoidon kesto molemmissa hoitohaaroissa oli noin 5 kuukautta ja nab-paklitakselihoidon kesto oli noin 9–12 kuukautta.

Molemmissa hoitohaaroissa yleisimmät haittatapahtumat (ilmaantuvuus ≥ 20 % vähintään toisessa ryhmässä) olivat hiustenlähtö, uupumus, pahoinvointi, ripuli, anemia, yskä, päänsärky, perifeerinen neuropatia ja neutropenia. Atetsolitsumabi-ryhmässä potilailla oli enemmän pahoinvointia (46 % vs. 38 %), yskää (25 % vs. 19 %) ja neutropeniaa (21 % vs. 15 %).

Asteen 3 - 4 haittatapahtumia olivat muun muassa neutropenia (8,2 % vs. 8,2 %), neuropatia (5,5 % vs. 2,7 %), pneumonia (2,2 % vs. 0,7 %), heikkous (4,0 % vs. 3,4 %) (atetsolitsumabi vs. lume). Neuropatia oli yleisin hoidon keskeyttämiseen johtaneista haittatapahtumista atetsolitsumabi-ryhmässä. Vakavat haittatapahtumat olivat harvinaisia, mutta niitä esiintyi useammin (5,3 % vs. 2,1 %) atetsolitsumabi-ryhmässä: näitä olivat pneumonia (2,2 %), virtsatulehdus (1,1 %), kuume (1,1 %) ja hengenahdistus (1,1 %).

Odotusten mukaisesti immuunivälitteisiä haittatapahtumia ilmeni enemmän atetsolitsumabi-ryhmässä lumeryhmän potilaisiin verrattuna (57,3 % vs. 41,8 %). Yleisimmät immuunivälitteiset haittatapahtumat olivat ihottuma (34,1 % vs. 26,0 %), hypotyreoosi (17,3 % vs. 4, 3%), hepatiitti (kliinisenä diagnoosina ja laboratorioarvojen perusteella; 15,3 % vs. 14,2 %), hypertyreoosi (4,4 % vs. 1,4 %) ja pneumoniitti (3,1% vs. 0,2 %). Erityisesti immuunivälitteinen hypotyreoosi oli yleisempää atetsotsolitsumabi-hoitohaaran potilailla.

Pohdinta

Atetsolitsumabi yhdistettynä nab-paklitakseliin pidensi taudin etenemättömyysaikaa potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoinut PD-L1:tä ilmentävä kolmoisnegatiivinen rintasyöpä - tauti, johon on tähän asti ollut hyvin rajoitetusti lääkehoitoja saatavilla. Samassa potilasjoukossa atetsolitsumabi myös pidensi kokonaiselossaoloaikaa noin seitsemän kuukautta. Näitä tuloksia voidaan pitää kliinisesti merkittävinä.

Suomessa nab-paklitakselin käyttö on ollut perinteisesti vähäistä rintasyövän hoidossa ja käyttöaiheen mukaisesti rajattu potilaille, joiden metastaattisen sairauden ensilinjan hoito on epäonnistunut ja joille vakiintunut antrasykliiniä sisältävä hoito ei ole indisoitu. Toisin kuin paklitakselin, nab-paklitakselin annon yhteydessä ei tarvita kortikosteroidihoitoa. Immuunivastetta heikentävää hoitoa pitää välttää valmisteyhteenvedon mukaisesti ennen atesolitsumabin aloittamista, koska sillä saattaa olla vaikutusta hoidon tehoon. Mainittakoon kuitenkin, että atetsolitsumabia tutkitaan parhaillaan yhdistelmähoitona tavanomaisen paklitakselin kanssa.

Tuloksia tarkasteltaessa on syytä muistaa, että atetsolitsumabin avaintutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, jotka olivat viimeksi kuluneiden 12 kuukauden aikana saaneet aiemmin solunsalpaajia neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona. Voidaan päätellä, että tutkimuksesta oli poissuljettu kaikkein aggressiivisimmat, nopeasti etenevät kolmoisnegatiiviset rintasyövät.

Avaintutkimuksessa PD-L1-ilmentymä oli prospektiivisesti testattu keskuslaboratoriossa validoidulla, yhdellä määritysmenetelmällä. Kliinisessä rutiinikäytössä PD-L1-määritysmenetelmiä saattaa olla käytössä useita, ja näytteen osuvuuteen sekä käytössä olevaan menetelmään ja laboratorion kokemukseen voi liittyä epävarmuustekijöitä.

Lopuksi, tutkimusnäyttöä on toistaiseksi kertynyt rajalliselta seuranta-ajalta ja myyntilupa on myönnetty toisen välianalyysin tulosten perusteella. Lopullisia tuloksia erityisesti elinajan suhteen odotetaan valmistuviksi vuoden 2020 aikana.
 

Henkilöesittely Liisa Pylkkänen

Liisa Pylkkänen

Liisa Pylkkänen

LT, dosentti
Jaostopäällikkö, Fimea