SIC! Lääketietoa Fimeasta

Julkaistu numerossa 1-2/2020

Esketamiini

Uutta lääkkeistä

Esketamiini

Koristekuva.

Spravato 28 mg nenäsumute, liuos, injektiopullo osana käsikäyttöisesti aktivoitavaa nenäsumutinta, Janssen‑Cilag

Spravato on tarkoitettu hoitoresistentin masennustilan hoitoon yhdistelmänä suun kautta otettavan SSRI- tai SNRI-masennuslääkkeen kanssa.

Masennuksesta kärsii vuoden aikana noin 5–7 prosenttia suomalaisista. Masennuslääkitys on psykososiaalisen avun ohella keskeinen osa masennuspotilaiden hoitoa. Masennuslääkitys on sitä tärkeämpi mitä vakavammasta masennuksesta on kysymys. Lääkevasteet ovat kuitenkin yksilöllisiä. Jos kaksi peräkkäistä asianmukaisesti toteutettua lääkehoitoyritystä ei ole johtanut selvään hoitovasteeseen on kyseessä hoitoresistentti masennus. Potilaista yksi kolmasosa ei saa masennuslääkityksestä selvää hoitovastetta ja noin 20 prosenttia potilaista on hoitoresistenttejä.

Euroopan lääkeviraston on joulukuussa 2019 myöntänyt Euroopan unionin laajuisen myyntiluvan esketamiinista kehitetylle nenäsuihkeena annosteltavalle masennuslääkkeelle Spravatolle, joka on tarkoitettu hoitoresistenteille masennuspotilaille.

Käyttöaiheet ja annostus

Spravato on tarkoitettu yhdistelmänä jonkin serotoniinin takaisinoton estäjän (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjän (SNRI) kanssa aikuisille hoitoresistentin masennustilan hoitoon, kun potilaan parhaillaan sairastamaan keskivaikeaan tai vaikeaan masennusjaksoon ei ole saatu vastetta vähintään kahdella eri masennuslääkehoidolla.

Päätöksen Spravato-hoidon määräämisestä tekee psykiatri. Spravato on tarkoitettu potilaan itse annosteltavaksi terveydenhuollon ammattilaisen suorassa valvonnassa. Hoitokertaan kuuluu Spravato-nenäsumutteen annostelu ja annostelun jälkeinen tarkkailu asianmukaisessa hoitopaikassa.

Yksi nenäsumutin sisältää esketamiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 28 mg esketamiinia. Hoidon aloitusvaiheessa neljänä ensimmäisenä hoitoviikkona Spravaton suositusannos alle 65-vuotiaille aikuisille on aloituspäivänä 56 mg ja seuraavat annokset 56 tai 84 mg kaksi kertaa viikossa. Ylläpitohoidossa suositellaan jatkamaan sen Spravato-annoksen käyttöä, jonka potilas saa hoidon aloitusvaiheen lopussa. Ylläpitohoidossa annostukseen pitää valita yksilöllisesti pisin antoväli, jolla remissio/vaste säilyy. Hoitoa suositellaan jatkamaan vähintään kuuden kuukauden ajan masennusoireiden vähenemisen jälkeen. Yli 65-vuotiailla ja muilla erityisryhmillä annostusta tulee muuttaa.

Farmakologia

Esketamiini (raseemisen ketamiinin S-enantiomeeri) on ionotrooppisen NMDA-glutamaattireseptorin epäselektiivinen, kilpailematon estäjä. NMDA-reseptoria estämällä esketamiini lisää ohimenevästi glutamaatin vapautumista, mikä puolestaan AMPA-reseptorin stimulaatiota. Tämän seurauksena hermokasvutekijäsignalointi lisääntyy, mikä saattaa osaltaan palauttaa synapsien toiminnan mielialaa ja emotionaalista käyttäytymistä säätelevillä aivoalueilla. Esketamiinin nopeaan vasteeseen voivat liittyä dopaminergisen hermovälityksen korjautuminen mielihyvään ja motivaatioon liittyvillä aivoalueilla sekä stimulaation väheneminen anhedoniaa säätelevillä aivoalueilla.

Nenään annettu esketamiini imeytyy nopeasti nenän limakalvon läpi ja on 28 mg:n annoksen jälkeen mitattavissa plasmasta seitsemän minuutin kuluessa. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan tyypillisesti 20–40 minuutin kuluttua siitä, kun hoitokerran viimeinen nenäsumute on annosteltu. Esketamiinin farmakokineettinen profiili on samankaltainen kerta-annoksen ja toistettujen annosten jälkeen, eikä kahdesti viikossa annettu esketamiini kumuloidu plasmaan.

Esketamiini metaboloituu laajasti maksassa ja sen metaboliassa pääasialliset maksan sytokromi P450 (CYP) -entsyymit ovat CYP2B6 ja CYP3A4, mutta myös muilla CYP-entsyymeillä on osuutta metaboliaan. Nenäsumutteena annetun esketamiinin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvon on havaittu vaihtelevan yleensä 7 tunnista 12 tuntiin.

Teho

Spravato‑nenäsumutteen tehoa ja turvallisuutta hoitoresistentin masennuksen hoitoon selvitettiin viidessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa aikuispotilailla. Tutkimuksista kolme oli kaksoissokkoutettuja neljä viikkoa kestäviä tutkimuksia ja kaksi pitkäaikaisseurantatutkimuksia. Hoitoresistenttiä masennusta sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa Spravato on vähentänyt lumelääkettä enemmän MADRS-mittarilla mitattuja masennusoireita, kun Spravatoa ja lumelääkettä on annosteltu yhdessä SSRI- tai SNRI-lääkehoidon kanssa. Vain yhdessä lyhytkestoisessa tutkimuksessa tulokset olivat tilastollisesti merkitsevät ensisijaisen muuttujan osalta. Tässä neljä viikkoa kestäneessä tutkimuksessa Spravato vähensi masennusoireita 3,5 MADRS-pistettä enemmän kuin lumelääke (muutos lähtötilanteesta -19,9 pistettä Spravato-ryhmässä ja -15,6 pistettä lume-ryhmässä). Pidempikestoisista tutkimuksista saadut tulokset osoittavat Spravaton myös estävän relapseja masennukseen. Tilastollisesti merkitsevä ero näkyi 12 ja 24 viikon kaksoissokkoutetun seurantajakson aikana. Stabiilissa remissiossa olleiden potilaiden relapsien esiintymistiheys oli Spravato‑nenäsumutetta saaneiden ryhmässä 13 % (12 viikkoa) ja 32 % (24 viikkoa) ja lumenenäsumutetta käyttäneiden ryhmässä 37 % (12 viikkoa) ja 46 % (24 viikkoa). Muista tutkimuksista saadut tulokset olivat samansuuntaiset tilastollisen merkitsevyyden puuttumisesta huolimatta.

Haittavaikutukset

Yleisimmät Spravato lääkitykseen liitetyt haittavaikutukset ovat olleet huimaus (30 %), pahoinvointi (27 %), dissosiaatio-oireet (26 %), päänsärky (24 %), uneliaisuus (18 %), kiertohuimaus (18 %), makuaistin häiriö (17 %), alentunut kosketustunto (11 %) ja oksentelu (10 %). Spravato nenäsumutetta ja suun kautta otettavaa masennuslääkettä yhdistelmänä kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla on todettu verenpaineen nousua. Systolisen verenpaineen merkittävän kohoamisen (≥ 40 mmHg:n nousu) esiintyvyys oli 8 %:sta (< 65-vuotiaat) 17 %:iin (≥ 65-vuotiaat). Spravatoa ei tule käyttää potilaille, joille verenpaineen tai kallonsisäisen paineen noususta aiheutuu vakava riski.

Yllämainittuihin haittoihin liittyvien riskien minimoimiseksi Spravato on tarkoitettu annosteltavaksi vain terveydenhuollon ammattilaisen suorassa valvonnassa ja annostelun jälkeisen tarkkailun tulee toteutua asianmukaisessa hoitopaikassa.

Lisäksi myyntiluvan haltija on velvoitettu sopimaan Fimean kanssa Spravato-valmisteeseen liittyvien koulutusmateriaalien ja valvotun saatavuusohjelman sisällöstä.

Pohdinta

Masennuspotilaiden hoitoon tarvitaan uusia entistä tehokkaampia hoitokeinoja. Hiljattain myyntiluvan saanut esketamiini-nenäsumute Sparavato tarjoaa uuden hoitomuodon hoitoresistentistä masennuksesta kärsiville potilaille. Vaikka kaikissa nenäsumutteena annostellulla esketamiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ole saavutettu ensisijaisen muuttujan osalta tilastollisesti merkitsevää eroa lumelääkkeeseen verrattuna, on esketamiinin tehon katsottu olevan kliinisesti merkittävä.

Ketamiiniin tiedetään liittyvän väärinkäyttöä ja myös esketamiiniin oletetaan liittyvän väärinkäytön riski. Spravato nenäsumutetta voidaan annostella ainoastaan valvotun saatavuusohjelman puitteissa.

Henkilöesittely Kimmo Ingman

Kimmo Ingman

Kimmo Ingman

LT, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri, psykiatrian erikoislääkäri
Ylilääkäri, Fimea

Henkilöesittely Maria Paile-Hyvärinen

Maria Paile-Hyvärinen

Maria Paile-Hyvärinen

LT, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri
Ylilääkäri, Fimea

Sisältöjulkaisija