SIC! Lääketietoa Fimeasta

Julkaistu numerossa 1-2/2020

Infliksimabi

Uutta lääkkeistä

Infliksimabi

alt=""
© GettyImages/skynesher

Remsima 120 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku ja esitäytetty kynä, Celltrion

Infliksimabista on kehitetty uusi, ihonalaisesti annosteltava (s.c) lääkevalmiste. Yhdessä metotreksaatin kanssa, ihonalaisesti annostelulla infliksimabilla saavutettiin nivelreumapotilailla tasaisempi lääkepitoisuus ja samanveroinen teho ja turvallisuus kuin 3mg/kg annostellulla infliksimabin infuusioliuoksella.

Nivelreuma on alihoidettuna invalidisoiva sairaus, joka voi johtaa pysyviin nivelvaurioihin sekä toiminta- ja työkyvyn heikentymiseen. Tehokkaalla hoidolla taudin eteneminen pystytään kuitenkin estämään valtaosalla potilaista ja hoidon tavoite on nykyään oireettomuus. Perinteiseen, metotreksaatin pohjalle rakentuvaan, synteettisten lääkkeiden yhdistelmähoitoon vastaamatonta tautia hoidetaan biologisilla lääkkeillä, joista tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) salpaajat ovat keskeisessä asemassa.

Infliksimabi on TNF-α-salpaaja, joka on ollut suonensisäisesti annosteltuna käytössä jo 20 vuotta.  Uusi ihonalainen annostelureitti mahdollistaa infliksimabin käytön myös avohoidossa.

Käyttöaiheet ja annostus

Remsima-injektioneste on toistaiseksi saanut myyntiluvan vain nivelreuman hoitoon. Se on indisoitu metotreksaatin kanssa aikuisille potilaille, vaikeaan tai muuhun hoitoon reagoimattomaan tautiin. Myyntilupahakemus myös muille suonensisäiselle valmisteelle myönnetyille indikaatioille (selkärankareuma, tulehdukselliset suolistosairaudet, psoriaasi ja nivelpsoriaasi) on vireillä.

Hoito infliksimabilla aloitetaan kahdella suonensisäisellä infuusiolla infliksimabia 3 mg/kg kahden viikon välein. Ihonalainen Remsima tulee aloittaa ylläpitohoitona neljä viikkoa sen jälkeen, kun viimeinen infuusio on annettu. Remsima-injektionesteen suositusannos on 120 mg kerran kahdessa viikossa, eikä annosta tarvitse muuttaa potilaan iän tai koon mukaan.

Farmakologia

Infliksimabi on kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine, joka sisältää 75 % ihmisen ja 25 % hiiren proteiinia. Se sitoutuu sekä liukoisiin että transmembraanisiin TNF-α:n muotoihin, jolloin TNF-sytokiinin tulehdusta ja kudostuhoa voimistavat vaikutukset estyvät.

Remsima-injektioneste imeytyy hitaasti ihonalaisesta kudoksesta ja vaikka huippupitoisuus jää paljon alhaisemmaksi kuin suonensisäisellä valmisteella, jäännöspitoisuus annostelujen välissä pysyy huomattavasti korkeampana, jopa yli 10-kertaisena suonensisäiseen verrattuna, samanveroisen kokonaisaltistuksen aikaansaavilla annoksilla.

Infliksimabin eliminaatioreittejä ei ole selvitetty. Terveillä tutkittavilla, ihonalaisesti annettujen infliksimabi-annosten keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika vaihteli 11,3 päivästä 13,7 päivään. Puoliintumisaika voi kuitenkin olla potilailla erilainen, sillä potilaiden käyttämä metotreksaatti vaimentaa lääkettä kohtaan kehittyvää vasta-ainemuodostusta.

Teho

Remsima-injektionesteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin nivelreumapotilailla satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, jossa vertailuvalmisteena toimi suonensisäisesti annosteltava Remsima-infuusioliuos. Tässä keskeisessä tutkimuksessa kaikki potilaat (357) saivat ensin kaksi annosta Remsima-infuusioliuosta 3 mg/kg suonensisäisesti viikkoina 0 ja 2. Viikosta 6 eteenpäin puolet potilaista saivat 120 mg Remsima-injektionestettä ihonalaisesti joka toinen viikko ja toinen puolisko sai Remsima-infuusioliuosta 3 mg/kg suonensisäisesti viikoilla 6, 14 ja 22.

Viikosta 30 eteenpäin molemmat ryhmät saivat Remsima-injektionestettä 120 mg ihonalaisesti kahden viikon välein viikkoon 54 asti. Kaikki potilaat saivat samanaikaisesti myös metotreksaattia 12,5–25mg/viikossa. Tutkittavilla potilailla oli aktiivinen nivelreuma, joka oli diagnosoitu vähintään 6 kuukautta aiemmin (keskimäärin 6,6 vuotta), ja he olivat käyttäneet metotreksaattia vähintään 3 kuukauden ajan, mutta eivät lainkaan biologisia hoitoja. Lähtötilanteessa potilaat olivat keskimäärin 51-vuotiaita ja heistä 78 % oli naisia.

Valmisteiden välisiä tehoeroja kuvattiin ensisijaisesti DAS28(CPR)-indeksillä. Ihonalaista Remsimaa saaneilla potilailla DAS28(CPR)-indeksi laski keskimäärin 2,7 pistettä lähtötilanteesta hoitoviikkoon 22 mennessä. Ihonalaisen ja suonensisäisen valmisteen välillä ei havaittu eroa tehossa (taulukko 1), eikä turvallisuudessa.

Taulukko 1. Keskimääräiset (SD) DAS28-arvot (CRP).

                                        

                    DAS28 (CRP)                                                      

   Remsima IV

   Remsima SC

   3 mg/kga

   120 mg

Ajankohta

   (N=174)

   (N=165)

Lähtötilanne

   5,9 (0,8)

   6,0 (0,8)

Viikko 6

   4,1 (1,2)

   4,0 (1,2)

Viikko 22

   3,5 (1,2)

   3,3 (1,1)

Viikko 54

   2,9 (1,2)a

   2,8 (1,1)

a             Remsima IV vaihdettiin Remsima SC:hen viikolla 30

 

Immunogeenisuus

Biologisten lääkkeiden keskeinen ongelma on tehon menetys lääkettä kohtaan kehittyvän vasta-ainemuodostuksen vuoksi. Korkeammat infliksimabipitoisuudet on tutkimuksissa yhdistetty vähäisempään vasta-ainetuotantoon.

Avaintutkimuksessa vasta-aineita ei esiintynyt ihonalaisella Remsimalla hoidetuilla potilailla enempää kuin suonensisäisellä. Ihonalaisesti annostellun Remsiman tasaisten ja korkeiden lääkepitoisuuksien vuoksi myös niillä potilailla, joille kehittyi vasta-aineita, infliksimabipitoisuudet pysyivät keskimäärin yli 1 mg/ml koko hoitojakson ajan, minkä on arvioitu olevan lääkkeen tehon kannalta oleellista. Vasta-aineita kehittäneiden potilaiden keskuudessa teho näyttikin säilyvän hieman paremmin ihonalaisella valmisteella kuin suonensisäisellä, vaikka valmisteet olivat keskimäärin samanveroisia tehon suhteen koko aineistoa tarkasteltaessa.

Haittavaikutukset

Infliksimabin haittavaikutusprofiili on hyvin tunnettu, eikä uusi annostelumuoto ole aiheuttanut yllätyksiä.

Yllä mainitussa tutkimuksessa noin 30 %:lla ihonalaisella Remsimalla hoidetuista nivelreumapotilaista todettiin jokin infektio ja 4,7 %:lla todettiin latentti tuberkuloosi. Systeemisiä injektioreaktioita (esim. ihottuma, kutina, lehahdus ja edeema) esiintyi 1,2 %:lla. Systeemiset injektioreaktiot vaihtelivat lievistä kohtalaisiin ja kotiannostelun on katsottu olevan turvallista.

Paikallisia injektiopaikan reaktioita oli jonkun verran enemmän ihonalaisella kuin suonensisäisellä valmisteella hoidetuilla potilailla (17,9 % vs. 12,6 %).

Pohdinta

Remsima-injektioneste on ensimmäinen ihonalaisesti annosteltava infliksimabi.

Uusi annostelumuoto helpottaa monen nivelreumapotilaan hoidon toteuttamista, koska se mahdollistaa omatoimisen annostelun kotioloissa nyt myös infliksimabille. Injektionesteen tasaisempi lääkepitoisuus saattaa vaikuttaa myönteisesti lääkettä kohtaan kehittyvään vasta-ainemuodostukseen ja tehon säilymiseen pitkällä tähtäimellä.

Olemassa olevien tutkimusten valossa Remsima-injektionesteen teho ja turvallisuus aikuisilla nivelreumapotilailla ovat samanveroisia infuusioliuokseen verrattuna.

 

 

 

Henkilöesittely Maria Paile-Hyvärinen

Maria Paile-Hyvärinen

Maria Paile-Hyvärinen

LT, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri
Ylilääkäri, Fimea