Publicerad i nummer 4/2021

Farmakogenetiska gentester är snart en vanlig del av läkemedelsbehandlingen

Teman

Farmakogenetiska gentester är snart en vanlig del av läkemedelsbehandlingen

alt=""
© Linda Tammisto. Helsingfors universitet.

Det kulle behövas en nationell strategi för ibruktagandet av farmakogenetiska tester, som skulle definiera i vilka situationer och på vem testerna skulle användas, säger Mikko Niemi, professor i farmakogenetik vid Helsingfors universitet och överläkare.

Under de nästkommande fem åren kommer omfattande farmakogenetiska gentester som täcker de flesta genetiska faktorerna i anslutning till säker användning av läkemedelssubstanser att bli vanliga inom hälso- och sjukvården.

– Om omfattande testpaneler inte ingår i rutinverksamheten om tio år, så är jag förvånad, säger Mikko Niemi, professor i farmakogenetik vid Helsingfors universitet och överläkare vid HUS Diagnostikcentrum.

För närvarande används till exempel bestämning av genotypen DPYD rutinmässigt i Finland i anslutning till cytostatikabehandling med fluoropyrimidin, cellhämmare som används i behandlingen av många fasta cancerformer. Ärftliga varianter av DPYD som orsakar brist av dihydropyrimidindehydrogenas ökar risken för allvarliga, till och med dödliga, biverkningar av fluoropyrimidiner.

Ett annat vanligt gentest är TPMT-analysen, som används i anslutning till immunsupprimerande behandling med tiopurinläkemedel. Dessa används till exempel i behandlingen av leukemi hos barn.

I den senaste God medicinsk praxis-rekommendationen om depression anges att testresultaten för CYP2C19- och CYP2D6-generna bör beaktas i doseringen av antidepressiva läkemedel, om dessa är kända. Ärftlig variation kan påverka halterna av och behandlingsresponsen på vissa antidepressiva läkemedel. Än så länge görs dock inte en genetisk analys för alla patienter.

Även i fråga om många andra läkemedel väntar man fortfarande på att gentestning ska bli vanligare, men nu är det inte längre långt kvar till dess.

Information finns om cirka 100 läkemedelssubstanser

I dagsläget vet man redan relativt mycket om vilken betydelse ärftliga faktorer har för läkemedlets verkan eller huruvida ett läkemedel kan orsaka skada.

– I Finland används ett par tusen läkemedelssubstanser. Vi vet om ungefär 100 läkemedelssubstanser att det finns någon genetisk faktor som betydligt påverkar läkemedlets effekt eller säkerhet, säger Niemi.

Dessa läkemedel är inte sällsynta, utan bland dem finns till exempel vanliga antidepressiva, kolesterolsänkande och smärtstillande läkemedel.

– Vi undersökte hur vanliga dessa läkemedelsbehandlingar är hos ett urval patienter som vårdades på HUS. Över hälften av dem använde ett läkemedel som är förknippad med någon känd genetisk variation, säger Niemi.

Vanligare än läkemedelsskador på grund av ärftliga orsaker är dock utebliven effekt av läkemedlet. En läkemedelsskada föranleder sällan vård på sjukhus, men den kan leda till att man avslutar behandlingen eller byter ut preparatet.

– Ofta görs ett gentest när man har konstaterat att läkemedlet inte passar. Då är man så klart lite sent ute, men det kan ändå ge nytta när man väljer en ny behandling.

Borde alla testas proaktivt?

Trenden ute i världen och i Finland är att man i stället för att göra genetiska analyser i anslutning till ett visst läkemedel går över till mer omfattande testpaneler där man på en gång analyserar flera eller till och med alla genvarianter som är relevanta med tanke på läkemedel.

– När detta en gång har gjorts så har man resultaten hela resten av sitt liv, säger Niemi.

Inom privatsektorn marknadsförs sådana gentester aktivt och också vid HUS kommer man inom kort börja använda ett sådant test.

Ofta måste läkemedlet sättas in här och nu och det är inte möjligt att i flera veckor vänta på resultaten från genetiska analyser. I en sådan situation vore det bra om informationen redan skulle finnas tillgänglig Testerna är inte längre oåtkomligt dyra och dessutom sjunker priserna hela tiden. Skulle det inte löna sig att vara proaktiv och göra ett farmakogenetiskt test för alla finländare?

– Det skulle kosta minst flera hundra miljoner. Innan man ger sig på en sådan åtgärd, borde man känna till testningens effekt och den totalekonomiska effekten, anser Niemi.

Än så länge saknas adekvata bevis på vilka besparingar som kan uppnås med gendata, med undantag för enstaka läkemedel. Vid Helsingfors universitet genomförs just nu analyser av den totalekonomiska effekten med vilka man för söker utreda hos vilken patientgrupp man skulle tjäna på prediktiva tester.

– Eller är det bättre att testa med den omfattande testpanelen först när man vill sätta in ett läkemedel, hos vilket arvsanlagen spelar roll, funderar Niemi.

I produktresuméerna för vissa nya läkemedel kan det redan anges som krav att en genetisk analys har gjorts innan läkemedlet sätts in. Produktresuméerna för gamla läkemedel har inte nödvändigtvis uppdaterats, även om det finns kunskaper om den ärftliga variationens påverkan.

Ökad jämlikhet med nationella riktlinjer

Niemi anser att det skulle behövas en nationell strategi för ibruktagandet av farmakogenetiska tester, som skulle definiera i vilka situationer och på vem testerna skulle användas.

– Än så länge saknas nationella riktlinjer. Detta skapar ojämlikhet bland patienterna och kan leda till oändamålsenlig användning av resurser. Med testningen är också kommersiella intressen förknippade.

En annan fråga som måste lösas är läkarens framtida åtkomst till resultaten från ett omfattande test som tas idag.

– Det är lättare sagt än gjort: hur ska läkaren veta att leta efter svar från ett till exempel fem år gammalt test bland alla andra laboratoriesvar? Det skulle åtminstone behövas en standardiserad metod för lagringen av resultat från farmakogenetiska tester så att informationen alltid finns i patientdatasystemen. Dessutom skulle det behövas automatiska system för beslutsstöd i patientdatasystemen som skulle kontrollera resultaten från den genetiska analysen för den som ordinerar läkemedel och vid behov flagga om dem.

Inte heller frågan om hur gendata ska följa en medborgare som flyttar mellan regionerna har besvarats. I Kanta-tjänsterna finns än så länge inga standarder för lagring av farmakogenetiska data. Dessutom har olika laboratorier olika praxis för hur gentestresultaten presenteras.

Konsultation om gentestresultaten

Ibland kan en patient ha låtit göra en testpanel med farmakogenetiska tester hos en privat aktör. Tolkningen av sådana är ett problem för sig.

– Om läkaren inte är väl insatt i ämnet, kan tolkningen vara en utmaning för honom eller henne, samtidigt som testresultaten kan innehålla information med stor relevans för patientens läkemedelsbehandling. Vid behov kan läkaren konsultera den kliniska farmakologin vid till exempel HUS eller TUCS om tolkningen av testresultatet, säger Niemi.

Han anser det vara viktigt att utbilda läkarkåren inom farmakogenetik och om hur arvsanlagen påverkar olika läkemedel.

– Här kan det råda kunskapsbrist eller finnas missuppfattningar. Det kan också handla om attityder – vi har klarat oss utan genetiska analyser hittills, varför skulle vi inte göra det även framöver. Jag anser dock att läkarkåren är välutbildad och har goda kunskaper om de grundläggande principerna för genetikens betydelse, säger Niemi.

Regleringen av farmakogenetiska tester skärps

Farmakogenetiska gentester är medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik (IVD). Den europeiska lagstiftningen om dem, liksom om andra IVD-produkter, samt de nationella lagarna som kompletterar denna genomgår just nu ändringar.

Särdragen hos farmakogenetiska tester beaktas i den nya regleringen på två sätt: de är genetiska analyser och som sådana klassificeras de minst i den näst högsta riskklassen, C. Dessutom kan de, beroende på den exakta avsedda användningen, definieras som produkter för behandlingsvägledande diagnostik (Companion diagnostics, kompanjonsdiagnostik).

För produkter för behandlingsvägledande diagnostik kommer det att utöver de allmänna kraven anges egna, särskilda krav.

– Förutom testets tillförlitlighet, beaktar man också till exempel dess kliniska betydelse när ett visst läkemedel ordineras, säger överinspektör Nelli Karhu från Fimea.

Hittills har de flesta laboratorietesterna släppts ut på marknaden baserat på tillverkarens egen försäkran om överensstämmelse (self declaration). I framtiden kommer nästan alla IVD-produkter att genomgå en bedömning av ett anmält organ (notified body) före introduktion på marknaden.

– De anmälda organen är utomstående kontrollorgan som myndigheten utövar tillsyn över. De har specifika kompetensområden och bedömer tillverkarens kvalitetssystem och den tekniska dokumentationen för produkten, med andra ord att produkten faktiskt gör det den ska, säger Karhu.

I fråga om produkter för behandlingsvägledande diagnostik finns ytterligare ett krav.

– Innan det anmälda organet skriver ett intyg om sin bedömning, begär det ett utlåtande av läkemedelsmyndigheten. Med andra ord kommer regleringen att skärpas och även nationella läkemedelsmyndigheter eller Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) att höras, även om IVD-produkten släpps ut på marknaden inom ramen för medicintekniska produktlagstiftningen, säger Karhu.

Förändringar i tillsynen till följd av EU:s nya IVD-förordning

  • Medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik (IVD) används vid undersökningar som utförs utanför människokroppen (in vitro) för att ge information om hälsotillståndet baserat på prover från människokroppen. Farmakogenetiska gentester är en grupp av IVD-produkter.

  • Introduktionen av medicintekniska produkter på marknaden grundar sig på CE-märkningen. För medicintekniska produkter finns alltså inget sådant system för försäljningstillstånd som för läkemedel. CE-märkningen är tillverkarens bekräftelse av att den medicintekniska produkten uppfyller de lagstadgade krav som ställs på den.

  • Den europeiska lagstiftningen avseende medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik håller på att förändras. Den nya förordningen börjar tillämpas fullt ut i maj 2022. Europeiska kommissionen har dock framlagt förslag på vissa ändringar av tidsplanen. Närmare information om ämnet finns på Fimeas webbplats: EU-kommissionen föreslår ändringar i övergångsperioderna i IVD-förordningen.

  • Tillverkarna åläggs fler skyldigheter. De ska bland annat namnge den person som ansvarar för att regelverket efterlevs. Alla andra produkter förutom de i den lägsta riskklassen (A), ska ha genomgått en bedömning av ett anmält organ före introduktion på marknaden.

  • Importörerna och distributörerna åläggs nya skyldigheter. Målet är bland annat att uppnå bättre spårbarhet av produkterna i hela leveranskedjan. Man vill effektivare hindra att produkter som inte stämmer överens med kraven kommer ut på marknaden.

  • Uppföljningen efter introduktion på marknaden förstärks.

  • Tillsynen över medicintekniska produkter – inklusive IVD-produkter – överfördes från Valvira till Fimea den 1 januari 2020. Utöver tillsynen över medicintekniska produkter kan Fimea i egenskap av läkemedelsmyndighet få i uppdrag att lämna utlåtanden till anmälda organ om test som kombinerar läkemedelsbehandling och diagnostik (produkter för behandlingsvägledande diagnostik). Enheterna för produkt- och läkemedelstillsyn samarbetar på många sätt inom Fimea.

  • För medicintekniska produkter finns ett gemensamt europeiskt förfarande för rapportering om tillbud. Tillverkaren är skyldig att utreda och rapportera olika slags tillbud med produkten till myndigheten. Ett tillbud kan till exempel vara ett felaktigt behandlingsbeslut som fattas på grundval av ett felaktigt testresultat.

  • Också yrkesutbildade personer inom hälso- och sjukvården har skyldighet att anmäla tillbud med medicintekniska produkter som de får vetskap om. Avseende medicintekniska produkter som kombinerar läkemedelsbehandling och diagnostik bör det beaktas att negativa händelser ibland kan inkludera både en läkemedelsskada och ett tillbud med produkten. Det finns egna rapporteringssystem för bådadera.

Läs mer på Fimeas webbplats:

Medicintekniska produkter

Anmälan om tillbud för medicinteknisk produkt, yrkesmässig användare (på finska, svenska webbsidor på kommande)

Anmälan om tillbud för medicinteknisk produkt, tillverkare (på finska, svenska webbsidor på kommande)

Anmälan av läkemedelsbiverkningar

Anmälan om produktfel i läkemedel

Henkilöesittely Anne Seppänen SV

Anne Seppänen

Anne Seppänen

Skribenten är frilansande journalist