Antisense-oligonukleotidit yksilöllistetyssä hoidossa

Geenivirheitä korjaavien antisense-oligonukleotidien kehitystyö on ottanut merkittäviä edistysaskeleita, ja ensimmäiset valmisteet ovat jo saaneet myyntiluvan.

Antisense-oligonukleotidit (ASOt) ja muut oligonukleotidipohjaiset lääkevalmisteet, kuten siRNAt (short interfering RNAs) ja aptameerit, ovat tuoneet merkittävän lisän sellaisten harvinaisten sairauksien hoitoon, joihin ei aiemmin ole ollut tehokasta lääkehoitoa. Ne mahdollistavat lääkkeen kohdistamisen tiettyyn geneettiseen muutokseen joko estämällä haitallisen proteiinin tuottoa tai muuttamalla virheellisen proteiinin toimivaksi. Esimerkiksi vaikeita neurologisia sairauksia, kuten spinaalista lihasatrofiaa (SMA) ja Duchennen lihasdystrofiaa (DMD), voidaan nyt hoitaa ASO-lääkkeillä, joskin DMD-lääke eteplirseeni on saanut myyntiluvan vain Yhdysvalloissa. ASO-lääkkeiltä odotetaan paljon myös esimerkiksi syövän hoidossa.

Täsmähoitoa oligonukleotidivalmisteilla

Oligonukleotidilääkkeillä voidaan kohdennetusti hoitaa yhdestä geenivirheestä tai saman geenin useista virheistä johtuvia sairauksia. Esimerkiksi Duchennen lihasdystrofiassa dystrophin-geenistä tunnetaan useita mutaatioita, jotka johtavat virheellisen toimintakyvyttömän proteiinin tuottoon tai estävät proteiinin tuoton kokonaan. Eteplirseenin vaikutus perustuu siihen, että sillä voidaan poistaa dystrofiinin lähetti-RNAsta virheellinen eksoni (exon skipping), joka ei ole proteiinin toiminnan kannalta välttämätön, ja näin se voi tuottaa lähes oikeaa toimintakykyistä proteiinia.

Oligonukleotidilääke voidaan kohdistaa myös haitallisina määrinä esiintyvään proteiiniin. Näin toimivat esimerkiksi inoterseeni ja patisiraani, jotka estävät transtyretiinin tuottoa perinnöllisessä transtyretiiniamyloidoosissa. Juuri myyntiluvan saanut volanesorseeni estää apolipoproteiini-C-III:n tuottoa, mikä johtaa veren triglyseridipitoisuuden alenemiseen ja estää siten rasvan kertymistä ja pankreatiittia.

Myyntiluvallisia oligonukleotidivalmisteita on vielä hyvin vähän (taulukko 1), vaikka niitä on kehitetty jo parinkymmenen vuoden ajan. ASO-valmisteista on meneillään runsaasti kliinisiä tutkimuksia useilla eri terapia-alueilla. Hitaasti alkanutta kehitystä ovat vauhdittaneet uuden sukupolven ASOt, joilla saavutetaan suurempi stabiilisuus, pidempi puoliintumisaika elimistössä, suurempi pitoisuus kohdekudoksessa ja siten parempi teho ja turvallisuus.

Taulukon 1 tekstivastine saavutettavassa muodossa (pdf).

Nusinerseeni

SMA-taudin hoitoon tarkoitettu nusinerseeni sai EU:ssa myyntiluvan toukokuussa 2017. SMA on harvinainen (n. 8–10/100 000) perinnöllinen sairaus, jonka syynä on virhe motoneuroneiden kehittymiseen vaikuttavaa SMN (survival motor neuron) -proteiinia koodaavissa geeneissä. Virheen seurauksena SMA-potilaiden SMN-proteiinia koodaavasta lähetti-RNA:sta puuttuu poikkeavan silmukoitumisen vuoksi eksoni 7, jolloin syntyy lyhentynyttä, huonosti toimivaa ja epästabiilia SMN-proteiinia. Motoneuronien kehittymättömyydestä seuraa voimakas lihaskato, joka johtaa muun muassa hengitys- ja liikkumisvaikeuksiin, ja vaikeimmissa tautimuodoissa potilaiden elinaikaennuste on voimakkaasti lyhentynyt. SMA-tautia sairastaa noin neljä henkilöä 100 000:sta.

Nusinerseeni on lyhyt, 18 synteettisestä nukleiinihappoanalogista koostuva oligonukleotidi, joka sitoutuu spesifiseen kohtaan SMN2-geenistä transkriptoituvassa pre-lähetti-RNA:ssa. Tämä estää epänormaalin silmukoitumisen ja johtaa normaalin SMN-lähetti-RNA:n määrän ja siten normaalisti toimivan SMN-proteiinin määrän lisääntymiseen. Nusinerseeni annostellaan intratekaalisesti: hoito aloitetaan neljällä latausannoksella päivinä 0, 14, 28 ja 63, jonka jälkeen ylläpitoannoksia annetaan neljän kuukauden välein.

Nusinerseenin kehitysohjelmaan osallistui sekä SMA:ta sairastavia vauvoja ja lapsia että vielä oireettomia geneettisen SMA-diagnoosin saaneita vauvoja. Lumekontrolloituun avaintutkimukseen osallistui 121 SMA-potilasta, joiden keskimääräinen ikä oli noin 7 kk. Vuoden hoidon jälkeen 51 %:lla (37/73) nusinerseenia saaneista potilaista oli havaittu vaste motorista kehittymistä mittaavalla Hammersmith Infant Neurological Examination -asteikolla, kun vastaavaa kehitystä ei havaittu lumeryhmässä yhdelläkään potilaalla. Kuoleman tai pysyvän respiraattorihoidon tarpeen riski oli nusinerseenia saaneilla potilailla 47 % pienempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Lievempää SMA:n muotoa sairastavilla lapsilla tehdyssä tutkimuksessa 57 %:lla nusinerseenia saaneista lapsista ja 20 %:lla lumetta saaneista lapsista havaittiin 15 kuukauden seurannassa ainakin 3 pisteen paraneminen motoriikan kehitystä mittaavalla Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded -asteikolla. Intratekaalisen hoidon toteuttamisessa on omat haasteensa ja pitkäaikaista käyttökokemusta on vielä vähän. Nusinerseeni on kuitenkin hyvä esimerkki ASO-valmisteesta, joka on merkittävästi muuttanut hoitomahdollisuuksia sairaudessa, johon ei aiemmin ollut lääkehoitoa.

ASOt ja pediaterinen lääkehoito

Osa vaikeista neurologisista sairauksista, joihin ASOja on kehitetty, on harvinaisia lasten sairauksia, joissa pahimmillaan potilas ei koskaan saavuta aikuisuutta. Useampi rinnakkainen kehitysohjelma aiheuttaa lastenlääkkeiden kehityksessä omat ongelmansa, kun potilaskanta on niukka, ja aivan erityisesti kun kyseessä on harvinaissairaus. Suppeat pediatriset kehitysohjelmat asettavat myös viranomaisille erityisiä haasteita valmisteen myyntilupa-aineistoa arvioitaessa, ja esimerkiksi eteplirseenin käsittelyssä myyntilupaviranomaiset Euroopassa ja Yhdysvalloissa päätyivät arvioissaan toisistaan poikkeaviin lopputuloksiin.

Mitä tulevaisuudessa?

ASO-valmisteita on myöhäisen vaiheen kliinisessä kehityksessä myös sairauksiin, joita esiintyy lähinnä aikuisilla (esim. Huntingtonin tauti, amyotrofinen lateraaliskleroosi, kardiovaskulaaritaudit ja dementiat). Lasten kannalta mielenkiintoisiksi voivat osoittautua muun muassa beetatalassemian, kystisen fibroosin ja syöpien hoitoon kehitteillä olevat valmisteet, jotka kuitenkin ovat vielä varhaiskehityksessä. Toisaalta pediatrisiin harvinaissairauksiin, kuten DMD:hen ja SMA:han, on kehitteillä myös toisen tyyppisiä lääkkeitä, kuten geeniterapioita tai pienimolekyylisiä kemiallisia lääkkeitä, jotka pyrkivät ASOjen tapaan korjaamaan lihasten toiminnan kannalta kriittisen proteiinin tuotannon. Ensimmäinen SMA:n hoitoon tarkoitettu geeniterapia (onasemnogene abeparvovec-xioi) sai vastikään myyntiluvan Yhdysvalloissa, ja jää siis ehkä edelleen nähtäväksi, muodostuuko ASO-lääkkeistä merkittävä ja pysyvä osa tulevaisuuden lääkearsenaalia vai ovatko ne jonkinlainen välivaihe.