Larotrektinibi

Larotrektinibi on ensimmäinen histologiasta riippumaton kiinteiden kasvainten hoitoon myyntiluvan saanut lääke, jonka kohteena on NTRK-fuusiogeeni. Larotrektinibi on tarkoitettu paikallisesti edenneen, levinneen tai leikkaushoidon ulkopuolella olevien kiinteiden kasvainten hoitoon muiden hoitojen ollessa tehottomia.

Neurotrofinen tyrosiinireseptorikinaasi (NTRK)-fuusiogeeni johtaa uudelleenjärjestäytyneenä syöpäsolun kasvua tukevien tropomyosiinireseptorikinaasien (TRK)-fuusioproteiinien muodostumiseen. NTRK-geenifuusioita todetaan vaihtelevasti erilaisissa kiinteissä syöpäkasvaimissa sekä lapsilla että aikuisilla.

Larotrektinibi on syöpälääke, joka estää onkogeenisten TRK-fuusioproteiinien toimintaa ja syöpäsolun kasvua. Larotrektinibi on ensimmäinen syöpälääke, jonka käyttöaihe on syövän kudostyypistä riippumaton. Sen myyntilupa on ehdollinen, joten myyntiluvan haltija on velvollinen toimittamaan lisää tutkimustietoa sen tehosta ja turvallisuudesta. NTRK-fuusiogeenin olemassaolo on varmistettava validoidulla testillä kasvainnäytteestä ennen hoidon aloitusta. 

Farmakologia

Larotrektinibi on adenosiinitrifosfaatin (ATP) kanssa kilpaileva selektiivinen TRK-estäjä. Suositeltu annos aikuisille on 100 mg kahdesti päivässä ja lapsille 100 mg/m2 kahdesti päivässä enimmäiskerta-annoksen ollessa 100 mg. Larotrektinibi annostellaan suun kautta ja se imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta. Ruoka ei vaikuta lääkkeen imeytymiseen. 

Larotrektinibi on sytokromi P450 (CYP) 3A:n, P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraatti.  Larotrektinibin samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A:n estäjien, P gp:n ja BCRP:n estäjien (esim. HIV-lääkkeet, klaritromysiini, ketokonatsoli, tai greippi) kanssa voi suurentaa larotrektinibin pitoisuuksia plasmassa. Larotrektinibin samanaikainen anto voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n ja P gp:n indusoijien (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini tai mäkikuisma) kanssa voi pienentää larotrektinibin pitoisuuksia plasmassa. Larotrektinibi voi vaikuttaa myös muiden lääkkeiden metaboliaan näiden entsyymijärjestelmien kautta. Puoliintumisaika plasmassa on noin 3 tuntia. Lääkkeen huippupitoisuus ja poistumisaika elimistöstä pitenevät munuaisten ja maksan vajaatoiminnassa. Lääke eliminoituu sekä virtsan että ulosteen kautta.

Raskauden ja imetyksen aikaista larotrektinibin käyttöä ei suositella, sillä lääkkeen turvallisuudesta ei ole riittävästi tietoa. Iäkkäiden potilaiden (yli 65-vuotiaat) turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen nuorempiin verrattuna. 

Teho

Larotrektinibin teho on osoitettu niin sanotussa koritutkimuksessa, jossa analyysiin otettiin kolmesta yksihaaraisesta tutkimuksesta mukaan 93 potilasta, joilla oli TRK-fuusiopositiivinen syöpä. Yleisimmät kasvaintyypit olivat pehmytkudossarkooma (23 %) sylkirauhaskasvain (18 %), infantiili fibrosarkooma (14 %), kilpirauhasen syöpä (11 %), keuhkosyöpä ja melanooma (8 % kumpikin) ja paksusuolen syöpä (6 %). Potilaista 97 % oli saanut aiemmin syöpäsairauteensa hoitoa, joka määriteltiin joko leikkaushoidoksi, sädehoidoksi tai systeemihoidoksi.

RANO- tai RECIST v1.1 -kriteerien perusteella potilaista 67 % sai vasteen larotrektinibi-hoidolle. Heistä 88 % sai vähintään 6 kk kestävän vasteen, ja 75 % sai vähintään 12 kk kestävän vasteen. Täydellisen hoitovasteen sai 15 % ja osittaisen hoitovasteen 51 % potilaista. Hoitovasteita nähtiin sekä harvinaisissa syövissä, kuten infantiilissa fibrosarkoomassa ja sylkirauhasten syövissä, että tavallisten syöpien joukossa, kuten keuhkosyövässä ja paksusuolensyövässä. 

Yhteensä 85 potilaalle tehtiin laaja molekulaarinen tutkimus ennen larotrektinibi-hoitoa. Tämän perusteella larotrektinibin vaikutus vaihtelee suuruudeltaan riippuen kasvaintyypistä sekä muista samanaikaisista geenimuutoksista. Kokonaisvasteprosentti niillä 48 potilaalla, joilla oli muita genomimuutoksia NTRK-fuusiogeenin lisäksi, oli 58 % ja niillä 37 potilaalla, joilla ei ollut muita genomimuutoksia, kokonaisvasteprosentti oli 84 %. Larotrektinibi oli erittäin heikosti aktiivinen solulinjoissa, joissa oli pistemutaatioita TRKA-kinaasiosassa (mutaatio G595R) ja TRKC-kinaasiosassa (mutaatiot G623R, G696A ja F617L).

Haittavaikutukset

Larotrektinibin hyvin yleisiä haittavaikutuksia ovat väsymys, maksa-arvojen nousu, huimaus, ummetus, pahoinvointi, anemia ja oksentelu. Myös neurologiset oireet, kuten kävelyhäiriöt ja parestesiat ovat yleisiä tai hyvin yleisiä. Suurin osa kliinisissä tutkimuksissa esiintyneistä haittavaikutuksista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai melko lieviä. Vakavimmat haittavaikutukset koskivat neutropeniaa ja ALAT-nousua, jotka olivat esiintyvyydeltään yleisiä tai hyvin yleisiä. Annoksen pienentämiseen johtaneista haittavaikutuksista suurin osa ilmeni hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana. 

Turvallisuutta arvioitiin yhteensä 125 potilaalla, joilla kaikilla oli TRK-fuusiopositiivinen kiinteä kasvain.

Pohdinta

Larotrektinibi on ryhmässään ensimmäinen myyntiluvan saanut syövän geneettiseen profiiliin perustuva lääke, joka tarjoaa uudenlaisen kohteen ja hoitomahdollisuuden muiden syöpähoitojen ollessa tehottomia. TRK-fuusiopositiiviset syövät ovat kuitenkin harvinaisia ja lääkehoitojen kohteiden kaventuessa hoidosta hyötyvien potilaiden määrä vastaavasti pienenee. Larotrektinibista hyötyneet potilaat näyttävät saavan pitkiä hoitovasteita. 

Haasteena tämänkin syöpälääkkeen kohdalla on kuitenkin resistenssin kehittyminen. Molekulaarisia syitä primaarisen resistenssin kehittymiselle ei tunneta. Hankinnaiseen resistenssiin liittyviä mutaatioita on havaittu silloin, kun tauti etenee TRK-estohoidon aikana. Kehitteillä on jo uusia lääkemolekyylejä seuraavaan linjaan larotrektinibin jälkeen. 

Syövän kohdennettujen lääkehoitojen huiman kehityksen myötä on opittu tunnistamaan hoidosta todennäköisimmin hyötyviä potilasryhmiä syövän alatyyppiin ja mutaatioprofiiliin perustuen. Parhaimmillaan kohdennettujen hoitojen haittavaikutusprofiili voi olla suotuisa myös erityisryhmille, kuten lapsille ja iäkkäille, edistäen potilaiden yhdenvertaisia hoitomahdollisuuksia. Uusien syövän geenimuutosten tunnistamista ja siihen perustuvien innovatiivisten syöpälääkkeiden kehitystä nopeuttaisi silti koko genomin sekvensointi (whole genome sequencing) osana syövän kokonaishoitoa.

Hyvä tietää

• Vitrakvi-lääkevalmiste on saanut myyntiluvan 19.9.2019.
• Lääkevalmistetta koskeva Euroopan julkinen arviointilausunto (EPAR) löytyy osoitteesta www.ema.europa.eu Medicines-osion hakutoiminnon avulla. Tieteellinen arviointi on välilehdellä Assessment history ja tuoteinformaatio kaikilla EU-kielillä välilehdellä Product information.
• Valmisteyhteenvetoa voi hakea lääkkeen nimellä myös Fimean verkkosivuilta osoitteesta www.fimea.fi > laakehaut ja luettelot > valmisteyhteenvedot